智氪 | 新冠藥物的終點是什麼？

文 | 黃繹達編輯 | 鄭懷舟

近兩年來，疫情是驅動醫藥板塊行情走勢的核心因素之一，疫情相關的投資主題基本都是熱點中的熱點，因此也湧現了不少因抗疫而短期暴漲的大牛股，典型如英科醫療、九安醫療、以嶺藥業等。

在疫情相關的眾多投資主題中，小分子抗新冠病毒藥物（以下簡稱：小分子藥）一直是市場關注的熱點，無論是研發還是生產，亦或是監管，一有利多訊息釋放，市場幾乎每次都會給出正向反饋。

比如，凱萊英在2021年11月接連公告披露了兩筆鉅額訂單，市場普遍猜測這兩筆訂單正是生產輝瑞的小分子藥Paxlovid。受該訊息刺激，之前還在高位調整的凱萊英股價，短時間內直接站上了歷史高位532.49元/股，類似的例子還有不少。

圖1：凱萊英（002821.SZ）股價走勢 資料來源：wind，36氪

市場之所以會給小分子藥這麼高的預期，主要在於抗疫需求巨大，尤其是海外，這就使得小分子藥的業績確定性極高。而關於小分子藥本身，具有運輸儲存限制少，同時大多給藥方便等特點，目前已知的品種多數是口服，更關鍵的則是適應症通常針對新冠肺炎輕症。

目前，流行的毒株以omicron為主，其嚴重性與進展速度均較最初的野生株有明顯下降，故而對確診病患的治療主要集中在輕症階段，而且疫情仍舊在全球範圍傳播，由此催生了對小分子藥的巨量需求，相關企業的短期業績得以保障。

上升到宏觀層面，疫情這兩年來極大的傷害了全球經濟的執行，越早終結疫情，就越有利於經濟復甦，而小分子藥在終結疫情的過程中將起到關鍵作用。那麼，小分子藥的研發/商業化進展，將在一定程度上影響經濟修復的預期與節奏。

因此，小分子藥於企業是短中期業績動能，而終結疫情、經濟復甦將大幅改善市場對權益資產的預期，地位如斯市場自然給出了高溢價。

藥企/科研機構對小分子藥的研發，並非因為疫情的突然爆發而臨時上馬、從無到有，老藥新用的開發策略反而是主流。

這主要得益於當代製藥行業武備充足，在長期的技術積澱下，藥企/科研機構擁有數量龐大的化合物庫。針對SARS、MERS等冠狀病毒的長期研究，也為小分子藥的研發與篩選提供了經驗。

因此，即便在不合成新化合物的情況下，庫中就已經存在大量的化合物可做為抗新冠藥物的潛在候選者，典型如吉利德科學的瑞德西韋、默沙東的莫納匹拉韋（M藥）等。藥效可由藥理與臨床資料來佐證，而大致瞭解新冠病毒的結構，則可以更好的理解藥效上的差異。

新冠病毒是目前已知最大的RNA病毒之一，病毒顆粒的結構包含了基因組（RNA鏈條）與四種主要的結構蛋白，即刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N）。這裡面，與感染相關的S蛋白是RNA、DNA等基因工程路徑新冠疫苗的最主要靶點。

新冠病毒顆粒結構 資料來源：CAS

其實，在新冠病毒基因組中，不僅包含了編碼上述結構蛋白的遺傳資訊，也包含了編碼十幾種非結構蛋白的遺傳資訊，這些非結構性蛋白在病毒的成熟、增值等過程中起到關鍵作用。

其中，與病毒增值相關的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）和3CL蛋白酶（3CL）是目前小分子抗病毒藥的主流靶點。

說到RdRp，這是RNA病毒上都存在一類蛋白，是病毒基因組複製、轉錄的關鍵，而針對RdRp的抗病毒藥物 - RdRp抑制劑在藥理上並非如其名能夠抑制該蛋白的活性，而是透過“欺騙”它來終止病毒基因組的複製。

關於RNA的結構，基本構成單位是核苷酸，簡單地說RNA是由眾多核苷酸按前後次序連線成的一條單鏈，RdRp的功能正是將一個一個的核苷酸按遺傳資訊的次序“穿”成了鏈。再看RdRp抑制劑，這是一類核苷類似物，即在結構上高度近似核苷酸。

所以，RdRp抑制劑的作用機制，是在RdRp催化病毒RNA複製的時候，RdRp抑制劑“裝作”核苷酸“騙過”RdRp被“穿”到正在複製的RNA鏈條上，但由於結構上設計的特殊修飾，使得後面的核苷酸無法再與之成鏈，這時候的RdRp的抑制劑就像楔子一樣卡在正在延長的核酸鏈條上，由此終止了這次病毒RNA的複製。

由於RdRp抑制劑直接針對RNA聚合酶，這類酶是RNA病毒的增殖的必要條件，所以出自核苷類似物設計思路的藥品具有一定廣譜抗病毒性。因此，在2020年疫情爆發的初期，不少同類型抗病毒藥被拿來做小分子藥的候選者，其中還包括不少抗艾藥。

經歷了大浪淘沙，不少候選者已被臨床證明效果不明顯或者無效。最終，RdRp抑制劑留下的幾個典型代表有：吉利德科學的瑞德西韋、默沙東的M藥、君實生物的VV-116等。提到的這三個品種，目前已在中國以外的部分地區獲批上市。

3CL蛋白酶的功能不似RdRp那般直接、好理解，在功能上可以將其看做一把“剪刀”，至於要裁剪什麼，又要回到新冠病毒的基因組遺傳資訊構成上。

新冠病毒的基因組包含編碼結構蛋白和功能蛋白的遺傳資訊，其中一部分功能蛋白，比如與病毒增殖相關的RdRp、解旋酶等，並非由病毒基因組直接編碼。

這部分功能蛋白產生的過程，是先翻譯出由病毒直接編碼的前體蛋白（多聚蛋白），然後翻譯得到的前體蛋白作為底物，再由3CL蛋白酶剪裁出病毒複製所需要的一部分功能蛋白。

因此，以3CL為靶點的藥物可以抑制3CL蛋白酶的活性，讓這把“魔術剪刀”失去功能，病毒也就得不到複製所需的功能蛋白，從而起到了阻止病毒複製的作用。

眾所周知，病毒基因組突變的機率較高，會直接影響到成藥的效果。比如，與感染相關的S蛋白的突變，導致了疫苗保護率的下降，而S蛋白的幾次重大突變形成的Delta、Omicron等毒株，是近2年中疫情在全球範圍內反覆的生物學基礎。

根據目前的研究成果可知，新冠病毒3CL蛋白酶突變機率相比S蛋白要低的多，靶點蛋白結構的相對穩定保障了藥物功能的持續穩定。由於3CL蛋白酶催化產生病毒功能蛋白的機制在SARS、MERS等冠狀病毒中普遍存在，對冠狀病毒的長期研究也證實了上述觀點。

安全性方面，新冠病毒3CL蛋白酶與人類類似功能蛋白酶的同源性較低，所以當藥物進入人體後，大機率不會干擾人體自身蛋白酶的功能，3CL抑制劑因此相對安全。

目前，最重磅的3CL抑制劑莫過於輝瑞Paxlovid（P藥），而P藥卻是複方製劑，不僅包含了3CL抑制劑奈瑪特韋，還包含抗逆轉錄病毒藥物利托那韋。

在該方案中，利托那韋的核心功能不是抗病毒，主要是抑制人體一些能夠分解奈瑪特韋的蛋白酶活性，減慢其代謝速度，從而可以維持單位時間內奈瑪特韋在血液中的濃度，延長單位劑量發揮抗病毒效果的時間。

除P藥外，目前進展比較快的3CL抑制劑有鹽野義的S-217622，在日本針對輕症的臨床實驗已經推進到3期；前沿生物的FB2001，已獲批了2/3期臨床，是國內進展最快的品種；先聲藥業與上海藥物所合作研發的SIM0417正在臨床1期。其他，如君實生物、歌禮制藥、眾生藥業等的3CL抑制劑，還都處於臨床前階段。

無論是RdRp抑制劑還是3CL抑制劑，小分子藥到目前還尚未出現制霸全球的品種，格局上依然是百花齊放，核心原因還是在於研究進展，大部分的藥品還沒有廣泛的獲批上市。至於未來誰會勝出，藥效通常是第一考量。

目前的針對小分子藥的臨床大都是非頭對頭實驗，且在臨床實驗條件不同的情況下，橫向對比臨床資料後的結果可能相對有失公允。但根據已有資料，3CL抑制劑的臨床資料略好於RdRp抑制劑，市場因此也對3CL抑制劑抱有較高的預期。

從藥理來看，3CL抑制劑的生化反應特異性可能高於RdRp抑制劑，所以在失去了廣譜抗病毒性的同時，換來了更高的反應效率，尤其是複方製劑的P藥中利用利托那韋來延長藥效，由此做出了更漂亮的臨床資料。

即便如此，目前也還沒有出現在臨床資料上具有壓倒性優勢的品種，尤其是當下的流行株已不是最初令人膽寒的野生株，而是嚴重性與進展速度均大幅下降的Omicron，在藥效無法拉開明顯差距的情況下，先發優勢與商業化推進就成為了核心看點。

先發優勢主要看臨床進展，在疫情尚未終結時，需求始終強勁，所以在全球多地越早獲批上市就能佔據越多的市場份額。所以，臨床進展最快的那幾家藥企，在資本市場上獲得了更高的溢價。

而後來者也並非沒有機會，定價策略是爭取市場的關鍵。輝瑞的P藥已在國內獲批上市，一個療程的定價為2300元，價格著實不低。當後來者獲批上市，屆時採用低價策略，不失為奪回市場的一個有效手段。

在商業化推進中，當需求保持強勁，合規產能的關鍵程度甚至領先於先發優勢。從目前已掌握的資訊來看，幾大國際龍頭的產能遠不足以滿足現在的需求，所以它們選擇藉助CDMO來放大生產。

因此，這對介入小分子藥生產的CDMO企業是確定性極高的短期機會。通常以CDMO的收費模式，會按一次性訂單來承接一定量相關生產，由此保障了短期業績。

對於這類企業的投資，除了財報披露的業績階段性確認外，公告小分子藥相關的大訂單後，市場通常會迅速price in這些訂單貢獻的業績，從而影響投資節奏。

對於小分子藥在研企業的投資，賭臨床的風險相對較高，中期資料的披露也會擾動投資節奏。典型如開拓藥業，去年年末由其研發的小分子藥普克魯胺臨床資料不及預期，12月28日股價單日暴跌超過80%；今年4月6日在公佈了普克魯胺積極的臨床資料後，盤中一度暴漲超過200%。

開拓藥業（9939.HK）股價走勢 資料來源：wind，36氪

不談臨床資料本身，市場的迷惑行為亦說明不少投資者對藥品研發的高風險性認識不夠，而不理智的結果則更多是出於投機。臨床3期的結果無法預知，藥品銷售也有一定的週期，所以從價值角度出發，當重磅品種確認3期資料達到終點後再入場，通常並不晚。

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