哥斯拉與金剛將在《哥斯拉大戰金剛》展開一場史詩級的終極之戰，金剛與它的保護者，踏上危險的旅程，尋找它真正的家園，同行的還有跟它一樣出身於骷髏島的小孤女吉雅，她與金剛間有著獨特且強大的聯絡，但他們意外與憤怒的哥斯拉狹路相逢，並在全球引發一片腥風血雨。
當兩大巨獸爭鋒相對的同時，各自也擁有致力於保護它們生存和安全的人類角色，賦予怪獸人性化的關係，也讓劇情充滿溫暖人性、幽默歡笑。
【哥斯拉大戰金剛】劇情分成兩條故事線：「挺金剛」、「挺哥斯拉」，也將人類角色分成兩方人馬，各自跟著各自的怪獸發展，故事到最後交集在一起。「挺金剛」的一方有納森林德博士(亞歷山大史柯斯嘉飾)、艾琳安德魯博士(蕾貝卡霍爾飾)、小孤女吉雅(凱莉霍特爾飾)，他們努力保護金剛的生存和安全，在一旁隨行，支援金剛與哥斯拉抗衡；
「挺哥斯拉」的另一方則是麥迪森羅素(蜜莉芭比布朗飾)、伯尼海斯(布萊恩泰瑞亨利飾)、喬許瓦倫譚(朱利安丹尼森飾)，他們踏上冒險旅程、抽絲剝繭，試著找出哥斯拉大肆攻擊的原因，而不是傷害它。
兩大巨獸在大銀幕上爭鋒相對是前所未見的，對於導演亞當溫高德而言，這讓他執導這部電影變得分外有趣，他表示這部電影最重要的事情之一，就是將哥斯拉和金剛如同真實的角色一樣對待，讓觀眾有機會透過怪獸的視角來體驗這場世紀終極對決。
片中演員也被問及在這場世紀對決中挺誰稱王？達米安畢契爾、艾莎岡薩雷、凱莉霍特爾、朱利安丹尼森、亞歷山大史柯斯嘉都是「挺金剛」的一方，朱利安丹尼森認為「金剛是大猴子，而且猴子很酷！」。「挺哥斯拉」代表是小栗旬、米莉芭比布朗，小栗旬表示：「好難選，但身為日本人，一定是挺哥斯拉！」