怕癌？其實癌細胞更怕我們
惡性腫瘤的發展和轉移，是其與機體免疫系統相互博弈的結果。在腫瘤發生和發展的過程中，腫瘤細胞逃避免疫監視，促進腫瘤的生長、侵襲和轉移[1]。而 PD-L1 是其與宿主免疫系統博弈取勝的關鍵之一。
PD-L1 是自身反應性 T 細胞的關鍵負性調節因子，並以多種方式發揮維持外周免疫耐受和抑制自身免疫的作用，促使 T 細胞耗竭和功能障礙，腫瘤細胞得以逃避免疫監視[2]。
研究發現 PD-L1 在頭頸部鱗癌（ HNSCC）中的表達為 40% ~ 87% 。而 HNSCC 的治療現狀說明這場博弈中，腫瘤細胞暫佔上風：約 2/3 的 HNSCC 應用目前的治療手段仍無法有效控制疾病進展，5 年生存率 6 個月[2]。
此外，HNSCC 的死亡率多年保持不變，正是與早期區域性復發和轉移有很大關係。癌=死亡也成為大家「談癌色變」的主要原因。事實上，這些擅於逃逸的腫瘤細胞在功能恢復正常的人體免疫系統面前常常只能束手就擒。
已有研究發現 HNSCC 的細胞生物學特點表現為細胞因子譜的表達下調、免疫效應細胞的功能受損以及腫瘤相關抗原的提呈異常，提示免疫療法或是改善患者生存和預後富有前景的治療方式[1]。而自從免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和膀胱癌中獲得理想的療效[2]，以抗 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點抑制劑引發了腫瘤免疫治療的熱潮，免疫治療帶來的長期生存，讓我們看到晚期腫瘤慢病化的希望，但隨著狂熱期的冷卻，我們發現免疫治療的療效在不同瘤種間具有明顯的異質性。
HNSCC 能否從免疫治療中獲益？
抗 PD-1 治療的最佳模式是什麼？
還需要從前瞻性的臨床研究中找答案？
開篇即實戰，免疫治療開啟 HNSCC 治療新時代
國際上，晚期 HNSCC 患者一線治療失敗後推薦的二線治療方案包括西妥昔單抗、甲氨蝶呤或阿法替尼等[1]。而隨著免疫檢查點抑制治療 HNSCC 的臨床研究獲得成功，HNSCC 患者治療迎來了新的機會。
CheckMate-141 研究是首個看到抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑延長 NHSCC 患者的生存的 3 期臨床研究。研究中，納武利尤單抗（俗稱 O 藥），相較化療顯著延長經治 HNSCC 患者的總生存時間（OS）[3]。在 2 年的隨訪資料中，接受納武利尤單抗治療患者的 2 年生存率達 16.9%，高於化療組（6%）近 3 倍[4]。基於其研究結果，納武利尤單抗成為目前唯一一個獲批治療 NHSCC 的抗 PD-1 單抗，適用於治療接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤 PD-L1 表達陽性（表達 PD-L1 的腫瘤細胞 ≥ 1%）的複發性或轉移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者。
而帕博利珠單抗（Pembrolizumab）後來居上，基於 KEYNOTE⁃012 研究結果，FDA 於 2016 年 8 月 5 日批准其用於鉑類化療後的復發或轉移性 HNSCC。
未來誠可期， K 藥再次開啟 NHSCC 治療新格局
2020 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南首次將免疫治療藥物寫入復發/轉移性頭頸部鱗癌（非鼻咽癌）的一線治療推薦，該藥正是 PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（俗稱 K 藥）。在此之前，NCCN（美國國家綜合癌症網路）指南、美國癌症免疫治療協會（SITC）指南也已推薦帕博利珠單抗用於 NHSCC 一線治療，美國 FDA、歐洲 EMA 相繼批准帕博利珠單抗單藥或聯合化療一線治療 HNSCC 的適應證。目前其適應證已獲國家藥品監督管理局受理，有望成為復發轉移 NHSCC 國內一線標準治療。
帕博利珠單抗改寫復發轉移性 NHSCC 一線治療歷史，成功挑戰傳統化療方案，成為目前一線唯一推薦的免疫治療藥物，主要是基於 KEYNOTE-048 的研究成果[5]。
KEYNOTE-048 是一項隨機、開放標籤的三期研究，旨在評估帕博利珠單抗單藥（P）或帕博利珠單抗聯合化療(C，卡鉑/順鉑+5-FU）與 EXTREME 治療(E，西妥昔單抗聯合鉑類為基礎的化療)方案作為復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M HNSCC）一線治療的效果，主要終點為 OS 和 PFS。
研究顯示帕博利珠單抗單藥組較單純化療組對於無論 PD-L1 表達 CPS ≥ 20（14.9 vs 10.7 個月 HR 0.61 [95% CI, 0.45-0.83]; p=0.0007）還是 CPS ≥ 1（12.3 vs 10.3 月，HR 0.78 [95% CI, 0.64-0.96]; p=0.0086）的人群都取得了更長的 OS。
同樣，帕博利珠單抗聯合化療組對比單純化療也顯示出生存獲益。但對於包括 CPS ＜ 1的整體人群，免疫單藥僅不劣於化療，而免疫聯合化療則達到了優效性統計學終點。
探索進行時，免疫治療能否在 NHSCC 治療中取得更多勝利？
我們看到抗 PD-1/PD-L1 單抗免疫治療 NHSCC，特別是帕博利珠單抗，已經取得了突破性的成績，具有重要的臨床指導意義，但對於 NHSCC 免疫治療最優治療模式的選擇，還有很多問題有待回答：
由於部位特殊，頭頸部腫瘤往往症狀明顯，如持續疼痛，聲音嘶啞，聽力下降，吞嚥困難等，這是頭頸部鱗癌的重要特徵，也是困擾患者的主要問題。免疫治療雖然拖尾效應明顯，但起效較慢，且對於腫瘤負荷較大的患者有超進展的風險。
對於症狀較重，腫瘤負荷較大的患者，寄予厚望的免疫治療是否還能作為優選方案？
在免疫單藥治療或聯合化療，患者均能從治療中獲益的情況下，我們該如何更合決策？
不同 PD-L1 CPS 評分的患者獲益情況不同，PD-L1的表達情況能否作為選擇依據？
瞭解更多免疫治療頭頸部鱗癌新進展，敬請觀看由Gilberto de Castro 教授及Ricard Mesia 教授帶來的精彩解讀。
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參考文獻
1、楊鑫鑫,孟宏學,耿敬姝.免疫檢查點在頭頸腫瘤中的研究進展[J].現代腫瘤醫學,2020,28(11):1950-1954.
2、金銳,喬宇,任玉,周旋.PD-1/PD-L1單克隆抗體治療頭頸部鱗癌的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2020,47(10):517-522.
3、Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 375(19):1856-1867（2016）.
4、Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol. 81:45-51(2018).
5、Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 394(10212):1915-1928(2019).
內容稽核：楊茲、馬森