24歲的上海姑娘王涵沒想到，搶演唱會門票的盛況會在預約HPV九價疫苗時重現。
4月19日中午時分，私立醫院和睦家的工作人員就在疫苗預約群中發了搶購連結，50支左右的量，13點30分開搶。王涵提前5分鐘開啟購買頁面，加購了5000元的九價套餐。到點了，付款頁面隨即變成了載入中的一片空白，幾秒後，“無貨”兩個字跳了出來。王涵不死心，繼續重新整理著頁面，十多分鐘後，她撿了個“漏”。付完款那刻，王涵覺得“完成了人生一件大事”。
去年4月，內蒙古鄂爾多斯成為內地免費為13~18歲女生接種HPV疫苗的第一城。如今，國內已有超過12個省市政府招標採購，免費為民眾接種二價HPV疫苗。
5月30日，國家衛生健康委召開新聞釋出會。中華預防醫學會婦女保健分會主任委員、中國疾控中心慢性病首席專家王臨虹提到，“國家將促進免費HPV疫苗接種政策覆蓋更多人群。同時，加大多部門協作力度，逐步解決HPV疫苗供應不足等問題，努力滿足接種需求。”
疫苗供應不足背後，涉及廠商的生意、接種規範的修正，以及預防觀念的改變等諸多問題。
2022年3月12日，部分適齡女生在海南省海口市長流中心衛生院免費接種第一劑次二價HPV疫苗。圖/中新
接種3劑的規矩正被修正
4月初，WHO免疫戰略諮詢專家組(SAGE)宣佈了一項會議結果稱：“單劑量HPV疫苗即可提供可靠的保護，與2劑或3劑的接種方案效果相當。”同時SAGE建議，各國可為9~14歲的女孩和15~20歲的婦女選擇1劑或2劑的接種方案。
HPV疫苗是預防由高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續感染引起宮頸癌的重要舉措。HPV疫苗的價數，是指疫苗能夠預防的HPV病毒亞型種類。目前市面上流通的HPV疫苗包括二價、四價和九價三種。通常，HPV疫苗接種的劑數為3劑。
二價疫苗能夠預防16型和18型HPV引發的近70%宮頸癌，四價疫苗在此基礎上增加了對6型和11型兩種HPV病毒的防護。九價疫苗在四價疫苗基礎上，增加了對5種能引發20%宮頸癌病毒亞型的預防，是目前世界上防護HPV病毒範圍最廣的疫苗。
國內的HPV疫苗市場曾長期被英國葛蘭素史克和美國默沙東壟斷。今年3月，沃森旗下的畢赤酵母重組蛋白宮頸癌二價疫苗“沃澤惠”獲批上市。在此之前，2020年元旦，萬泰和廈門大學共同研發的大腸桿菌重組蛋白宮頸癌二價疫苗“馨可寧”獲得國家藥監局的上市批准，單支簽發價為329元。
世衛組織宣佈一到兩劑的接種方案後，4月14日至4月25日，萬泰的股價跌了20%，默沙東的中國代理智飛生物股價則跌了31%。沃森也受牽連，4月19日到25日，股價持續下跌了五個交易日。
從臨床試驗來看，單劑量接種具有同等防護效果的說法有據可查。廈門大學公共衛生學院院長、“馨可寧”研發團隊成員張軍接受《中國新聞週刊》採訪時表示：“目前的實驗結果在很大程度上顯示單劑接種的防護效果在短期內與二三劑相當。”
2018年6月，美國國立衛生研究院資助、西雅圖華盛頓大學教授領銜了一項歷時兩年半，跟蹤了2275名接種單劑量HPV疫苗女性的研究。研究結果表明，兩年半後，HPV抗體的留存率有98%。另一項2020年2月發表於《美國國家癌症研究所刊》上的跟蹤研究表明，134人在單次接種葛蘭素史克的二價疫苗希瑞適後，對HPV感染的預防作用與接種2劑或3劑相當，並且可持續至少7年。接種HPV疫苗時，第一針與第二針之間通常間隔1~2個月，第二針與第三針之間間隔6個月。
然而HPV疫苗作用持續的理想時間是不少於40年。張軍做了個假設：“如果在10歲接種了疫苗，就要保證它從初次性生活到50歲左右的HPV病毒感染頻發期，依然具有防護作用。”而目前的研究無法證明單劑接種的長期有效防護期與多劑接種相當。美國國家癌症研究所感染和免疫流行學高階研究員Aimée Kreimer也指出，單劑接種效果可持續的時間需要更多的研究佐證。
就中國內地而言，國產疫苗能部分緩解供應緊張的態勢，但2021年9月釋出的《消除子宮頸癌之HPV疫苗應用廣東專家共識》提到，國內目前HPV疫苗免疫覆蓋率較低，青少年人群接種率小於3%，全人群接種率小於6%。由於供不應求，像王涵一樣需要靠搶和運氣才能打上疫苗的情況時常出現。去年，42萬人參加深圳第二次九價HPV疫苗搖號，最後僅7093人中籤，機率不足1.7%。
“26歲恐慌”背後
“26歲前不打九價，之後就再也沒機會了。”即將在11月年滿26歲的上海姑娘劉思不斷在社交媒體上刷到類似訊息。但由於疫情，她所在的小區自3月24日起封控了近兩個月。“再不接種九價，自己的人生都會有缺憾。”那兩個月裡，她時常被臨近26歲的接種焦慮包圍。
6月1日，上海正式復工復產。劉思第一時間給復旦大學附屬中山醫院吳淞醫院打了預約電話。但對方告訴她，要打上九價，還得排1~2年的隊。
對國內的女性來說，九價疫苗的接種恐慌，大多是在接近26歲時產生的。默沙東是九價HPV疫苗的全球獨家生產廠商。2018年，默沙東九價HPV疫苗在中國內地獲批，接種範圍是16~26歲的女性。
HPV疫苗在中國內地的獲批的適用人群與其他國家並不完全一致。在美國，食品藥品監督管理局將九價的適用範圍擴大到9~45歲的男女性。另有許多國家允許年齡超過26歲、甚至超過45歲的男女性在私立醫院接種九價疫苗。張軍分析說，由於研發遲、上市晚，研究資料的缺失，讓九價疫苗在內地的適用範圍受到更嚴格的管制。
張軍解釋，默沙東的九價疫苗此前的東亞人群臨床資料集中於16~26歲，這也是超出該年齡段的人群在內地暫未獲批接種的原因，“但這並不代表在其他年齡段接種九價不具有防護效果”。中國優生科學協會陰道鏡和宮頸癌病理學分會(CSCCP)主任委員魏麗惠說，目前我國正在進行HPV預防性疫苗多樣人群的臨床試驗，包括已上市的九價疫苗擴大年齡段以及年輕男性的臨床試驗，一些國產HPV疫苗也正在進入臨床試驗的階段。張軍補充說，只要接種後性生活規範並注意防護，推遲後續針劑的接種並不會對防護作用產生太大影響。
但諸多研究證明，越早接種，HPV疫苗的防護效果更好。2022年3月，一項發表在自然出版集團旗下期刊《疫苗》上的研究指出，10~14歲青少年群體接種HPV疫苗後相關抗體表現普遍優於18~53歲成年人，這意味著HPV疫苗能在青少年人群中產生更好的防護效果。同時研究發現，青少年疫苗接種者結合抗體的永續性比成年人更強。世衛組織也建議，應該為9~14歲的女孩優先接種疫苗。“不要為了等九價而延期接種，二價和四價的防護力是足夠的。”魏麗惠告訴《中國新聞週刊》。
海內外獲批人群的差異，讓不少超過26歲的群體願意花高價出國接種九價疫苗。去年，在一家跨境貿易公司日本總部做市場分析工作的蕭林，經歷了兩個多月的等待，終於在東京一傢俬立醫院排到了號。原以為接種者都是日本人，但她和“十多個接種者就用中文聊上了”——搶九價疫苗的對手仍然是搶苗不得的中國人。
但即便在海外，醫院對待九價疫苗的態度依然審慎。默沙東在其官網釋出的“HPV疫苗接種建議”中提到：“所有 27 至 45 歲成人應與臨床醫生共同決策討論，以確定是否應該接種九價疫苗。”美國疾病控制與預防中心(CDC)解釋，這個年齡段的成年人大多已經感染了HPV，且疫苗能提供的防護相較於9~26歲人群更為有限，“HPV疫苗只能夠預防新的感染，但無法治療已有的感染”。接種前，蕭林也被日本醫生多次告知，由於上市晚，九價疫苗的測試結果目前只能保證7年以上的有效防護期。·
不只對於女性，也有研究證實，HPV四價疫苗和九價疫苗對男性同樣具有保護作用。美國CDC早前的相關研究發現，四價疫苗防護範圍囊括的6型和11型HPV病毒，是引發男女性90%尖銳溼疣的罪魁禍首。但加拿大兒科協會、傳染病和免疫委員會在2018年更新的《兒童青少年HPV疫苗使用建議》指出，相較於四價，男效能從九價疫苗另外的5種血清型中獲益不多，畢竟這5種病毒只能引發不到1%的口咽癌。
2015年，美國CDC下轄的免疫實施諮詢委員會建議將九價HPV疫苗納入國家免疫計劃。一年後，CDC將二價和四價疫苗從採購名單中剔除。CDC解釋稱，這是因為美國尖銳溼疣的發病率比宮頸癌更高，採購九價疫苗不失為符合國情的選擇。而且，這也與美國自身的經濟發展程度相關。
除了現有的幾種HPV疫苗，國內十一價、十四價、十五價HPV疫苗目前都在研發之列。作為國內十五價HPV疫苗的研發方之一，遼寧成大生物股份有限公司介紹，十五價疫苗在九價基礎上，可以預防全部高危型和與尖銳溼疣相關的HPV病毒。張軍透露：“預計未來2~4年時間，我們有可能看到國產九價宮頸癌疫苗上市。10年之內，更高價型的疫苗也很有可能面世。”
接種並不意味防治結束
2020年7月，哈佛大學公共衛生學院學者艾米麗·漢堡等人透過對48個接受全球疫苗免疫聯盟(Gavi)援助的國家進行分析，發現具有交叉保護效果的二價HPV疫苗在63%~83%的低收入和中收入國家中比九價更具價效比。
漢堡等人的研究推演出了這樣一組資料：到2100年，在48個Gavi援助國疫苗接種率達到70%的情況下，具有交叉保護效果的二價疫苗能避免1720萬例宮頸癌，與九價避免的1850萬例數量相當。
“大多數集中採購和具有公共免疫計劃的國家，每劑HPV疫苗的支出都不會超過30美元。”加拿大蒙特利爾麥吉爾大學醫學院癌症流行病學系主任和腫瘤學系主任Eduardo Franco將疫苗分銷視作一種規模經濟，只要覆蓋率越高，透過集中採購就能把單位成本降下來。
但在供不應求的現狀下，大幅降價或許只能等待“專利懸崖”的到來。中國貿促會專利商標事務所國內專利處副處長林遠成告訴《中國新聞週刊》，所謂的“專利懸崖”，指專利一旦到期，技術和產品被大量複製後，製藥廠和相關商業機構的銷售額和利潤就會急劇下降。
2006年~2008年，這是不同機構和廠商在中國國內申請HPV疫苗相關專利的第一個井噴期。研究發現，全球43%的HPV疫苗相關專利都在華申請，美國位居第二，佔據了28%。《中華人民共和國專利法》規定，發明專利權的期限為20年。這也意味著，等到2026年~2028年，大量HPV疫苗相關專利就會失效。
但接種完HPV疫苗，並不意味著防治的結束。一名因感染HPV病毒而患上宮頸癌的病人，頭十年甚至二十年，會像健康的人一樣生活。2003年，由8個公共衛生國際組織共同成立的宮頸癌預防聯盟出版了一份《宮頸癌預防情況說明書》，裡面指出，持續感染高危型HPV產生的宮頸前體病變，發展成癌症通常要7~20 年。病變期一過，患者某一天可能會發現自己的陰道開始接觸性出血，腰骶部也常常疼痛。
但很少有人會在這個階段在意自己身體的變化。大部分HPV是透過性傳播感染，對“性”的諱莫如深讓許多女性錯過了宮頸癌篩查的最佳時機。
“有性生活的女性，一生中有80%被HPV感染的機率，這不是作風問題，而是正常的普遍的現象。”魏麗惠告訴《中國新聞週刊》，“宮頸癌不像其他大多的癌症，是可以透過定期篩查發現癌前病變，並透過積極治療進行有效預防的。因此也有必要消除病恥感，建立人們定期篩查的意識。”
在義大利，所有25歲到64歲的女性，每隔3年都會收到一封來自國家衛生局的郵件。上面寫著宮頸癌塗片檢查的程式、應檢時間，以及地點。類似的，美國癌症協會於2021年4月22日修訂的《預防和早期發現宮頸癌指南》建議，宮頸癌篩查應從25歲開始，每5年進行一次。而日本國家癌症中心將宮頸癌篩查的年齡提早到20歲，頻率增加到每2年一次。
在2025年底達到50%的適齡婦女宮頸癌篩查率，是國家衛健委制定的短期目標。2021年，國家衛健委釋出的《宮頸癌篩查工作方案》顯示，國內宮頸癌篩查的物件將涵蓋35~64週歲的婦女。
這並不是一個容易實現的目標。魏麗惠認為，首要保證處於35~45週歲這一癌變高峰期的女性的篩查。但對個體而言，只要開始有性生活，就最好自主做定期篩查。成年女性即便接種了HPV疫苗，篩查依然重要，畢竟存在接種前就感染病毒的可能。
根據WHO的建議，截至2030年，全球成年女性宮頸癌篩查覆蓋率應該達到70%。今年4月國家衛健委印發的2021~2030年中國婦女兒童發展綱要的實施方案中再次提到這一數字。中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤研究所腫瘤流行病學研究室主任喬友林在接受媒體採訪時提到，“如果達不到這個數字，對疾病的控制是微不足道的”。
(應採訪物件要求，文中王涵、劉思、蕭林均為化名)
發於2022.7.4總第1050期《中國新聞週刊》雜誌
作者：周鑫雨