自從第一個 CAR-T 細胞療法藥物上市以來，近幾年 CAR-T 領域的發展勢如破竹突飛猛進，巨頭們與獨角獸們在這一賽道上齊頭並進，行業整體態勢欣欣向榮。CB Insights China 前期也已釋出了 2020 中國 CAR-T 企業榜單，遴選出了 24 家中國 CAR-T 企業的佼佼者。
但是，CB Insights China 在與眾多 CAR-T 領域創業者的交流過程中發現，他們無一例外地都提到一個相似的隱憂——革命性腫瘤新療法的出現可能會徹底顛覆 CAR-T 行業。
那麼，與 CAR-T 幾乎同時起步、近年來愈加炙手可熱的 NK 細胞療法是否有具有成為顛覆者的資格呢？
到目前為止，T 細胞療法一直是癌症免疫治療的主流方向。然而，一般認為 NK 細胞在抗腫瘤免疫中也發揮著重要作用，特別是 NK 細胞可以透過消除具有高轉移潛力的迴圈腫瘤幹細胞來預防腫瘤的轉移。並且，由於實體腫瘤有下調 MHC-I 的傾向，會大大降低 T 細胞的功效，而 NK 細胞則可為這種情況提供一層安全機制。近年來 NK 細胞療法作為一種可行的治療平臺已經被越來越多地研究，成為了僅次於基於 T 細胞療法的免疫新星。
圖 | NK 細胞療法科研與商業化關鍵節點
相較於 CAR-T 細胞療法，NK 細胞療法可補足相關劣勢。NK 細胞療法可以靶向多種致病性抗原，具有更強的細胞毒性；並且可以被更好的控制，可以極大地減輕細胞因子風暴的風險；此外 NK 細胞來源廣，並不需要依賴患者自身特異性免疫細胞。
圖 | NK 細胞療法主要流程
NK 細胞可以直接從供體的臍帶血或外周血中提取，或使用幹細胞培養生成。在使用 NK 細胞進行治療時分為兩條大路徑，一些生物醫藥公司正在研究使用未修飾的 NK 細胞作為癌症療法，而其它則是利用基因工程為 NK 細胞加上特異性的 CAR，以使其在靶向和殺死癌細胞的同時降低對人體的傷害。
圖 | 強化 NK 細胞效果的策略
目前強化 NK 細胞療法效果主要路徑如上圖所示，各公司採用的路徑也大相徑庭。CB Insights China 篩選了全球主要 NK 細胞療法玩家，並選取了部分公司進行 NK 細胞療法相關研發管線進展剖解。
部分頭部公司 NK 細胞療法相關研發管線進展剖解
NantKwest
NantKwest 是一家致力於透過 NK 細胞療法來治療癌症和病毒誘發的傳染病的免疫治療公司。其主要產品有三大系列：高表達高親和力的 CD16 受體的 haNK 細胞產品、高表達特異性 CAR 的 taNK 細胞產品以及結合兩者優勢的 t-haNK 細胞產品。
haNK 細胞提升單抗治療效果（抗體介導）。我們所熟知的曲妥珠單抗、利妥昔單抗等單抗均透過抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）來殺傷腫瘤細胞，單抗的 Fab 端識別並結合腫瘤細胞表面的特異性抗原，NK 細胞表面的 CD16 受體與單抗 Fc 端結合，從而啟用NK細胞殺傷腫瘤細胞。所以單抗的抗腫瘤作用一大的主要原因便是 NK 細胞的 ADCC 作用，而如何提高單抗 Fc 端介導的 NK 細胞啟用能力就成為了提升單抗療效的主要研究方向。
但是由於 ADCC 的主要效應細胞 NK 細胞的 CD16 受體分佈不均勻以及親和性低等問題，這些單抗往往只對少數人有效（20%）。haNK 透過修飾 NK 細胞以表達高親和力的可以結合抗體 Fc 端的 CD16 受體，以提高 NK 細胞的 ADCC 作用，從而增強針對癌細胞的廣譜抗體的治療功效。
目前公司 haNK 全線產品均已進入 Phase Ib/II 臨床試驗階段。聯用抗體均為來自輝瑞與默克的 PD-L1 單抗 Avelumab。具體目標癌種為三陰性乳腺癌、默克細胞癌、鱗狀細胞癌以及胰腺癌。公司執行長 Patrick Soon-Shiong 在今年年初的一次採訪中表示，一位患有轉移性胰腺癌的患者在接受該公司基於免疫系統的實驗性治療後，其腫瘤得以根除，在該言論釋出後的第二個交易日公司股價上漲了 91%。
t-haNK 細胞則是在 haNK 細胞的基礎上多表達了特異性的 CAR。類似於 CAR-T 的模式，透過在 NK 細胞上表達靶向諸如 CD19 以及 BCMA 等蛋白的 CAR 以實現對特定腫瘤細胞的靶向攻擊。再結合上 haNK 細胞對單抗 Fc 端的高親和力，從而整體提高其靶向進攻腫瘤細胞的精準率與效率。
目前公司已有靶向 PD-L1 的產品進入臨床一期，主攻非小細胞肺癌（實體瘤）。此外，靶向 CD-19 的產品也已獲得 IND。另兩款靶向 Her-2 與 BCMA 的產品處在臨床前研究階段。
Glycostem Therapeutics
致力於開發幹細胞衍生的 NK 細胞並將其作為抗癌藥物。Glycostem Therapeutics 是一家來自荷蘭的細胞治療公司，oNKord 是公司正在開發中的用於輸注的 NK 細胞製劑，用於治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。在臨床一期試驗中，透過從臍帶血中擴增、分化 NK 細胞後回輸給老年急性髓系白血病患者，驗證了其產品的安全性及有效性。輸注的 NK 細胞成功抵達骨髓，並且在沒有任何外加細胞因子的條件下發育成熟。oNKord 針對急性髓性白血病和多發性骨髓瘤的二期研究計劃於2020年第二季度進行。
幹細胞衍生之外，鋪開多種 NK 細胞療法的開發管線。在幹細胞衍生 NK 細胞領域取得積極進展之後，進一步衍生佈局 CAR-NK 細胞與 TCR-NK 細胞領域。其中針對直腸癌與白血病的 CAR-NK 產品研發已進行到臨床前研究階段；針對惡性膠質瘤的 CAR-NK 產品處在早期開發階段；TCR-NK 產品也處於早期開發階段。
Fate Therapeutics
公司 NK 細胞療法有兩大方向。一是透過特殊的培養方法方法從健康人外周血獲得具有強大殺傷與存活力的記憶性NK細胞，二是透過誘導多能幹細胞分化，並進一步透過基因工程使其表達具有高親和力、不可脫落 CD16 Fc 受體的 NK 細胞，以增強其與腫瘤靶向抗體的結合。進展最快的幹細胞分化產品 FT516 已被 FDA 批准進行單一療法治療急性髓系白血病、與 CD20 定向單克隆抗體聯合治療晚期 B 細胞淋巴瘤的一期試驗。此外，與多種單抗（包括 PDL1-、PD1-、EGFR- 和 her2）聯合治療實體瘤的一期臨床試驗也已被批准。
圖 | Fate Therape utics 各系列產 品管線臨床進展
Kyowa Kirin
來自日本的製藥公司，業務範圍在腫瘤學、腎病學、中樞神經系統和免疫學等核心治療領域，擁有可增強 ADCC 作用從而提高 NK 細胞療法療效的藥物 Mogamulizumab。
Mogamulizumab 是典型的 Fc 端最佳化的抗體。Mogamulizumab 在 2012 年 3 月 30 日獲日本厚生勞動省批准上市，是一種人源化 CC 趨化因子受體 4（CCR4）單克隆抗體，而 CCR4 表達於包括 CTCL 在內的某些血液腫瘤白細胞，所以 Mogamulizumab 可用於復發或難治型 CCR4 陽性的成人 T 細胞白血病/淋巴瘤的治療。2018 年 8 月 8 日獲 FDA 批准 Mogamulizumab 用於兩種皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）任意一種亞型的成人患者的治療，同時也是首個被批准用於治療 Sezary 綜合徵（SS）的藥物。
Innate Pharma
公司業務覆蓋免疫檢查點抑制劑、靶向腫瘤抗原、腫瘤微環境抑制因子三大方向。
廣譜免疫檢查點抑制劑與阿斯利康合作的在研產品有 Monalizumab、Anti-Siglec-9、IPH-25，其中最快的 Monalizumab 已到臨床二期。針對表達 NK 細胞和髓樣細胞上的檢查點，增加抗腫瘤效應細胞庫併產生更大的抗腫瘤反應。
靶向腫瘤抗原產品中與 Sanofi 合作的 IPH61 是一種雙特異性NK細胞接合劑，可以使 NK 細胞透過識別 NKp46 殺死腫瘤細胞。NKp46 是在所有自然殺傷細胞上表達的啟用受體。它是人類NK細胞最具體的標記，在其腫瘤細胞識別中起主要作用。NKp46 雙特異性 NK 細胞接合劑的一個臂與腫瘤細胞表面的抗原結合，另一臂與 NK 細胞上的 NKp46 受體結合。引導 NK 細胞活化並特異性殺死腫瘤。除了啟用 NK 細胞之外，公司在抑制 NK 細胞表面的抑制性受體領域處於絕對領先地位。其明星產品 IPH2102 是一種人源化的 IgG4 抗 KIR 抗體，可靶向抑制性 KIR 受體KIR2DL1/2/3，從而達到抑制 NK 細胞表面的抑制性受體的目的。
腫瘤微環境抑制因子產品中進展最快的 Avdoralimab 已到臨床二期。作為先天免疫系統的一部分，骨髓來源抑制細胞和中性粒細胞透過分泌炎症和血管生成因子促進腫瘤生長。它們能有效抑制 T 細胞和 NK 細胞，並抑制 PD-1 檢查點阻滯劑的活性。Avdoralimab 作為一種治療性抗體，可以特異性結合和阻斷骨髓來源抑制細胞和中性粒細胞亞群上表達的 C5a 受體，從而抑制腫瘤微環境。
圖 | Innate Pharma 各系列產品管線臨床進展
Nkarta Therapeutics
專注於 CAR-NK 的免疫療法公司，於 2020 年 7 月 10 日登陸納斯達克。
最多靶向 8 種配體的 CAR-NK 細胞。公司先導 CAR-NK 產品 NKX101 可靶向 NKG2D，而這一靶標在腫瘤細胞上可最多找到的8種配體。根據招股說明書披露，公司將 NKX101 用於治療復發或難治性急性髓性白血病和高風險骨髓增生異常綜合徵的 IND申請已於 7 月獲得批准。
圖 | Nkarta Therapeutics 各系列產品管線臨床進展
Fortress Biotech
專注於識別、授權和開發高潛力的已上市藥物和開發階段的候選藥物。擁有超過25個臨床前和臨床開發專案，涉及腫瘤、罕見疾病和基因治療等多個大市場領域，已上市的 5 款產品均為皮膚類藥物。其中，公司 NK 細胞療法產品 CNDO-109 於 2017 年開始臨床1/2期試驗。
CNDO-109 啟用 NK 凍融活性影響更小。NK 細胞的啟用需要 Priming signal 和 Triggering signal 兩個訊號，而對 NK 細胞耐受的腫瘤細胞往往只提供 Triggering signal，所以這種情況下 NK 的啟用還需要外來的 Priming signal。一般會使用 IL2、IL15 或 CNDO-109 來進行 NK 細胞的啟用，其中 Fortress Biotech 所選擇的 CNDO-109 相較於 IL2與 IL15 可以使 NK 細胞在凍融之後仍然儲存活性，從而方便 NK 細胞產品的儲存與運輸。
最近三年公司 CNDO-109 產品無公開進展。Fortress Biotech CNDO-109 產品在 ClinicalTrails 上的最後一次資料更新在 2017 年 6 月 29 號，在公佈第一階段的資料之後便再無訊息，官網在研管線公示中也無法找到 CNDO-109 甚至 NK 細胞療法的相關資訊。
Gamida Cell
公司是幹細胞擴增技術和治療產品的提供商。其正在開發一系列細胞療法以有效治療人類高發性高危疾病，例如癌症、心臟病、外周血管疾病等。
GDA-201 表現出增強的抗體依賴性細胞毒作用。GDA-201是一在 NK 細胞擴增過程中加入 NAM 製得的 NK 細胞產品，用於治療血液病和實體瘤。當與靶向抗體結合時，GDA-201 表現出增強 ADCC。NAM 有效提升 NK 細胞功能與體記憶體活能力。NAM（煙氨酸）可以調節細胞應激、細胞能量、線粒體功能和基因表達。NAM 已成功用於擴增臍帶血中的造血幹細胞以用於同種異體骨髓移植，顯著提高了離體擴增的 NK 細胞的特徵和功能。在臨床前研究中，NAM-NK 表現出更好的細胞毒性以及更高的歸巢受體的表達，增殖能力和存活期得到增強。GDA-201正在進行難治性非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者的一期臨床研究。
顛覆者？不如攜手吧！
儘管近年來 NK 細胞治療取得了喜人進展，但免疫細胞如何發揮作用仍有許多問題尚未解決。例如，為什麼體內正常的 NK 細胞不能首先自動清除所有癌細胞？有一種潛在的可能是癌細胞找到了逃避 NK 細胞檢測的方法，有一些研究表明，腫瘤細胞並不會表達 NK 細胞通常能識別的表面配體或蛋白質。除了幫助癌細胞躲避 NK 細胞，這種可識別配體的丟失可能在細胞療法耐藥性的發展中發揮潛在的作用，通常情況下，使用一次性劑量的 NK 細胞，過了幾個月或幾年以後疾病最終會復發，不過這其中的機制到目前並沒有搞清楚。
而對於實體瘤而言，目前也還並不清楚 NK 細胞是否會比 T 細胞更容易地進入實體瘤。即使未來研究人員克服了這些挑戰，NK 細胞免疫療法也不太可能完全取代 CAR-T 療法。相反，這些技術結合起來可能會更有效，特別是有新證據表明，NK 細胞可以產生相關細胞因子來吸吸引其他免疫細胞，這可能會進一步增強抗腫瘤反應。
所以，與其擔憂 NK 細胞療法可能顛覆 CAR-T，我們不如期待細胞療法整體上在可見的未來的更進一步。