位于古代丝绸之路交通要冲的龟兹国，是东西方文化孕育出的天之骄子，作为西域曾经的政治、经济、军事、文化交汇中心，来自中原地区、北方草原、印度、伊朗、希腊、古罗马等世界各大文明在此碰撞、融合，激荡出辉煌璀璨的龟兹文明，这样的际遇在中国甚至世界文明史上也极其罕见。从某种角度讲，龟兹文化也是一种大移民文化，外来民族的介入必不可少，早期迁徙至塔里木北部的龟兹先民，对西域文明乃至整个中国文明的发生、发展起过相当重要的作用。
龟兹古国位于新疆塔里木盆地北缘（今库车一带），公元前2世纪进入历史舞台。其名始见于《汉书•西域传》，列为西域三十六国之一，“龟兹国，王治延城，去长安七千四百八十里。南与精绝（今民丰县尼雅河下游）、东南与且末（今且末县北部）、西南与扞弥（今于田县克里雅河下游）、北与乌孙（今伊犁河上游）、西与姑墨（今温宿）接。能铸冶，有铅。东至都护治所乌垒城（今轮台）三百五十里。”
汉代延城就在库车县的皮朗古城，又称“哈拉墩古城”。1958年黄文弼赴塔里木盆地实地考察，认为古城周长7公里，他发现的“喀拉墩下层文化”，将龟兹历史追溯到青铜时代，该文化与焉耆盆地分布的青铜文化——察吾呼沟文化接近，属半耕半牧的绿洲文化。这个现象与龟兹古代语言的研究结果不谋而合。
据体质人类学和比较语言学研究，龟兹人属于高加索人种，讲印欧语系西支吐火罗语方言。20世纪初以来，欧美、日本和中国考古队在塔里木盆地北道发现一种印度婆罗谜文书写的未名语言，主要流行于7～9世纪。语言学家惊奇地发现，这种未名语言与近邻印欧语系东支印度—伊朗语相差甚远，反而与分布于欧洲的印欧语系西支的赫梯语、拉丁语、法语、意大利语关系密切。换言之，早在印欧语系西支和东支分化前，龟兹人的祖先就告别印欧人的原始故乡里海——黑海北岸，向中亚草原迁徙了。
起初人们不知道这种语言是什么人留下的，直至德国考察队在新疆发现的回鹘文剧本《弥勒会见记》才终于道破鸿蒙。据卷前题记，该剧本是一位龟兹法师从“吐火罗语”翻译而来。德国突厥学家缪勒认为，所谓“吐火罗语”就是库车发现的未名语言。吐火罗语文书分A、B两种方言，A方言主要流行于焉耆和吐鲁番盆地，既有佛教典籍，也包括世俗文书，研究者称之为“焉耆语”；而B方言仅流行于库车绿洲，主要用来书写各种佛教典籍，研究者称之为“龟兹语”。
先秦时代，龟兹在中亚草原霸主月氏人统治之下。公元前3世纪大月氏西迁，龟兹又为匈奴羁縻。公元前60年，汉宣帝在龟兹东境乌垒城设西域都护府，塔里木盆地正式并入中国版图。1928年，黄文弼在塔里木盆地考察时候发现一枚桥钮汉印。他在报告中写道：“汉铜印，出沙雅裕勒都司巴克一带……底篆书阴文共六字，可识者‘李崇之印’四字，余二字不明。”李崇是西汉最后一任西域都护。《汉书•西域传》记载了公元16年，李崇率军迎战焉耆，苦守龟兹数年直至战死的经过，“崇遂没，西域因绝。”此印全文为“李崇之印信”，现藏中国国家博物馆。
东汉明帝永平十六年（73年），汉使班超经营丝绸之路南道，北征匈奴，西域各国重与汉朝通好。和帝永元三年（91年），班超平定龟兹，西域都护府从乌垒城迁往龟兹国它乾城（今新和县玉奇喀特古城）。于是，龟兹及其周边地区成了汉文化西传的一个重要窗口。拜城县东汉摩崖石刻《刘平国作关亭诵》就是桓帝永寿四年（158年）龟兹左将军修筑汉代烽隧时镌刻的。1953年，新和县玉奇喀特古城还发现一枚“汉归义羌长”卧羊钮铜印，它的主人应该就是河西走廊或青海西迁龟兹的羌人部落的首领。
魏晋时期，龟兹不断遣使向中原王朝入贡。随着中原王朝政权更迭，龟兹先后归顺前凉、前秦、北凉，并向北魏遣使纳献。丝绸之路开通后，龟兹成了中西文化交流的重要中心之一。龟兹王子鸠摩罗什早年游学北印度及西域诸国，逐渐成长为一代佛法大师。据梁慧皎《高僧传•鸠摩罗什传》记载，鸠摩罗什学成归国时，“龟兹王为造金师子座。以大秦锦褥铺之。令什升而说法”。“大秦”是中国史书对东罗马（拜占庭）的称谓，那么公元4世纪罗马人生产的大秦锦曾传入龟兹。斯坦因在敦煌藏经洞发现过大秦锦残片，上饰棱格纹八瓣花图案，现藏新德里印度国立博物馆。
382年，前秦苻坚派遣骁骑将军吕光偕同鄯善王、车师王等，率领七万大军讨伐龟兹。384年，立故王白纯之弟白震为新王。吕光讨伐龟兹之役的最大收获，是俘获龟兹佛法大师鸠摩罗什并将其带回凉州（今武威）传授佛法。后秦弘始三年（401年），姚兴派人迎鸠摩罗什至长安从事汉译佛经。中国最早的佛经译场，就是鸠摩罗什开创的。
20世纪初，德国考察队的勒柯克在克孜尔石窟还发现一批直体佉卢文书，年代约在公元7世纪。我们根据其中一件犍陀罗吐火罗双语文书，解读了这批文书。据文献记载，小乘佛教法藏部以犍陀罗语为经堂用语。大乘佛教在印度和中亚兴起后，受到统治阶层的支持，小乘佛教徒不得不流亡锡兰、东南亚和塔里木盆地。玄奘《大唐西域记》说龟兹佛教属于小乘教说一切有部，而龟兹直体佉卢文书的发现，说明龟兹亦为小乘教法藏部的避难地之一。
佛教传入塔里木盆地之后，西域诸国本地居民逐渐放弃土葬的风俗，死后火化，所以我们很少见到魏晋以后的西域古墓。不过西域诸王或高僧例外，死后建塔立寺。北魏高僧人宋云西行求法途中访问了塔里木盆地南缘的于阗国。《洛阳伽蓝记》引述他的游记说：于阗人“死者以火焚烧，收骨葬之，上起浮图……唯王死不烧，置之棺中，远葬于野，立庙祭祀，以时思之”。苏巴什佛寺西侧发现一座塔式墓，上建佛塔，下建地宫，内置棺椁。从出土文物看，苏巴什塔式墓的年代在魏晋时期（公元3世纪左右）。这种形制的古墓对西域乃至中原葬仪式都产生巨大影响，如楼兰LE古城附近发现的魏晋壁画墓，也是上塔下墓。北魏文明太后冯氏在山西大同所建永固陵，在陵前200米建一座周绕回廊的方形塔基遗迹，显然受西域佛教文化的影响。
龟兹绿洲有苏巴什、克孜尔、库木吐喇等佛寺，其中苏巴什佛寺年代最早，始建于魏晋十六国时期。该佛寺坐落在铜厂河（库车河）两岸，总面积18万平方米，以佛塔建筑群为中心，四周建庙宇、洞窟、佛塔、殿堂等。中外考察队在苏巴什佛寺遗址发现大批珍贵遗物，如绘画舍利盒、犍陀罗风格的佛像模具、彩绘木棺、彩绘陶罐等。从时间看，鸠摩罗什当年就在苏巴什佛寺传教。
5世纪中叶，龟兹为蒙古高原的柔然汗国控制。5世纪末，龟兹一度隶属于中亚强国嚈哒。不过，龟兹先后遣使于北魏、北周和南朝的梁朝。为了和中国争夺市场，波斯、疏勒、高昌、龟兹等国相继开发出风格独特的丝绸产品，如吐鲁番文书提到钵斯锦（波斯锦）、疏勒锦、高昌锦和丘兹锦（龟兹锦）。关于龟兹流行的丝绸品种，《旧唐书•音乐志》记载：“《龟兹乐》工人皁（皂）丝布头巾，绯丝布袍，锦袖，绯布袴。舞者四人，红抹额，绯袄，白袴帑，乌皮靴……”从龟兹舞蹈家的戏装看，龟兹国流行黑色丝头巾、深红色织锦长袍、袖子用彩锦。据吐鲁番文书《北凉承平五年道人法安弟阿奴举锦券》记载，龟兹锦采用“绵经绵纬”法织造，“长九（尺）五寸，广四尺五寸”。吐鲁番文书进而披露，公元5世纪龟兹人创造的“黄地丘兹中锦”在西域颇受欢迎。高昌织工大肆仿造，生产出“高昌所作黄地丘兹中锦”。
早在鸠摩罗什时代，龟兹就流行大秦锦，而敦煌和吐鲁番发现的拜占庭风格的织锦往往采用菱格纹。公元6～7世纪，粟特艺术传入龟兹，拜城克孜尔石窟上就绘有粟特艺术风格的联珠纹含绶鸟壁画。因此库车出土的黄地菱格纹含绶鸟纹锦当是中国、粟特、拜占庭三种文化相结合的产物，养蚕技术来自中原文化，含绶鸟纹来自粟特文化，而菱格纹则来自拜占庭文化。这为我们了解丝绸之路上的文化交流提供了又一实例。
隋代，龟兹臣属于西突厥汗国。大业十一年（615年），龟兹遣使入朝。唐代龟兹国都仍在延城，但改称“伊逻卢城”。唐初，龟兹与唐朝有交往，名义上附属于西突厥。7世纪初，玄奘西行印度途中访问过苏巴什佛寺，当时龟兹正在西突厥统治下。《大唐西域记》将铜厂河两岸的苏巴什佛寺称为东、西昭怙厘大寺，并描述说：“荒城北四十余里，接山阿隔一河水，有二伽蓝，同名照怙厘，而东西随称。佛像庄饰，殆越人工。僧徒清肃，诚为勤励。东昭怙厘佛堂中，有玉石面广二尺余，色带黄白，状如海蛤。其上有佛足履之迹，长尺有八寸，广余八寸矣。或有斋日，照烛光明。”
唐贞观十八年（644年），唐军攻焉耆，龟兹与焉耆联兵相拒。648年，郭孝恪率唐军击败龟兹，都护府从吐鲁番交河城迁至龟兹。唐高宗显庆二年（657年），苏定方在碎叶水平定西突厥，将安西都护府治所迁回高昌故地。次年唐将安西都护府迁至龟兹都城，下设龟兹、于阗、焉耆、疏勒四镇，龟兹开始成为唐王朝统治西域的中心。龟兹名刹库木吐喇千佛洞主要是这个时期开凿的，所以该石窟寺有大批汉文榜题。
唐军还在龟兹构筑了大批中原风格的古城。今新和、沙雅两县交界荒漠中的通古孜巴什古城周长960米，四角均有向外伸出的垛墙或角楼建筑，现呈圆角方形，墙垣外附有马面建筑，南北墙垣的中部各建瓮城门一座。城内泛碱，有多座红柳沙丘，地表散露出夹砂红陶、琉璃釉陶的缸、瓮、罐、钵、盆，铺地的方砖、残铜、铁、石等。历年出土的可供断代的遗物主要有陶器、钱币、织物和汉文文书等，以及开元通宝、乾元重宝、建中通宝、大历元宝等诸多唐代钱币。
公元7世纪，吐蕃南下西域，大食（阿拉伯帝国）又东进中亚。唐朝与吐蕃、大食激烈争夺西域，多次被迫放弃龟兹等四镇，直到武则天长寿元年（692年）才恢复。此后百年之际，安西都护府得以稳定在龟兹，直到唐德宗贞元六年（790年）前后为吐蕃攻占。值得注意的是，通古孜巴什古城内东北隅曾发现窖藏钱币，一次出土约3000余枚，包括大历元宝、建中通宝，以及少量开元通宝、乾元重宝、“中”字钱、“元”字钱等。于阗最早是在贞元六年后被吐蕃攻占，西州是在贞元八年（792年）陷落，安西约在贞元八年之后陷蕃。据王永生考证，大历元宝、建中通宝及其别品“中”字钱、“元”字钱等是唐朝安西都护府为坚守西域，于大历、建中年间（766~783年）在龟兹地区铸造的，并非私铸，流通范围仅限于当时安西守军主要控制范围，即龟兹及其附近地区，主要是供当地驻军使用。
北宋伊始，高加索人种的龟兹人被蒙古人种突厥语系的回鹘人逐渐同化。回鹘人就是今天新疆维吾尔人的祖先，起源于蒙古高原北部娑陵水（今蒙古国北境色楞格河），汉魏史书称“丁零”、“铁勒”或“高车”。突厥鲁尼文碑铭称“九姓乌古斯”，相当于阿拉伯地理文献的“九姓古斯”以及汉文史籍的“九姓铁勒”或“九姓回鹘”。744年，回鹘可汗取代突厥汗国建立新王朝——回鹘汗国。安史之乱爆发后，回鹘可汗曾经出兵，入朝靖难。
唐开成五年（840年），回鹘国都哈剌巴剌哈逊为北方游牧人黠戛斯攻破，回鹘人被迫分三支西迁。其中，十五部落投奔中亚草原的葛逻禄，北宋初年与葛逻禄人共建黑韩王朝（或称喀喇汗王朝）；另一支投安西（今库车），史称“龟兹回鹘”，龟兹绿洲开始了突厥化的进程。北宋真宗咸平四年（1001年），龟兹安西大都督、回鹘可汗禄胜派遣枢密使曹万通奉表至宋朝。据11世纪马哈木德•喀什噶里在巴格达所撰《突厥语大词典》，信仰佛教的西州回鹘与信仰伊斯兰教的黑韩王朝的分界在龟兹西境。
元代在龟兹设“曲先塔林元帅府”，元帝崇尚伊斯兰文化，元以后龟兹佛教文明渐被伊斯兰文化所取代。