作者：朱萍
编辑：李欣夷
图片来源：视觉中国
网络戏言的“两位七旬老人争工作”的场面可能要结束了。
据美国多家媒体统计，美国民主党总统候选人、前副总统拜登已获得超过270张选举人票。根据选举规则，如果最终结果确认有效，他将获胜当选新一任美国总统。
拜登自20多岁开始从政。公开资料显示，其漫长的从政生涯一直伴随着身与心的痛苦：长年因口吃被耻笑，身患脑动脉瘤，两次接受开颅手术，妻女车祸死亡，长子因脑癌去世……
而最让公众关注的一个焦点，是他的早期痴呆疑云。实际上从选举一开始，人们对拜登健康方面的疑问就没停息过，媒体也一直嘲讽其“失语”、“忘言”等，认为这可能是他在1988年两次动脉瘤手术导致的早期痴呆。
不过，给拜登做手术的神经外科医生尼尔·卡塞尔博士向媒体澄清，拜登并没有痴呆，他的失语与动脉瘤手术也没有任何关系，反而是口吃的某些长期表现。
而北京宣武医院神经疾病高创中心主任、中华医学会神经医学分会荣誉主任委员贾建平教授向21新健康指出，痴呆是一个综合征，常见痴呆有AD（阿尔茨海默症）和VAD（血管性痴呆）。
他指出，从2003年到现在还没有一个痴呆新药上市，已上市药物也主要是对症治疗，如灵北制药的美金刚，是作用于NMDA受体的一个拮抗剂。“AD治疗主要是对症治疗，还没有对因治疗的药物，这是目前现状。”
01
拜登早期痴呆疑云
外界判断拜登疑似患有早期痴呆，主要理由是他“口吃”、“失语”、“忘言”，而且大脑做过两次手术。
拜登的“口吃”要追溯到他的儿时。他此前在接受媒体采访时称：“我从4岁开始口吃，很难完整说出自己的名字，头会因为严重口吃而颤抖。人们会认为我有帕金森氏症。”
拜登因为“口吃”遭受了各种压力，甚至长期为此感到恐惧和羞耻。但他并没有“屈服”，每天对着镜子训练说话，甚至晚上也打着手电筒练习发音咬字。
功夫不负有心人，中学毕业时登已经克服了口吃。但在他备受压力或者一时词穷的时候，这个毛病还是会偶尔发作，这一点拜登在媒体面前也公开承认过。
其实，口吃（俗称“结巴”、“磕巴”）属于言语障碍，是一种神经系统疾病，它具有较强的遗传成分。据了解，拜登家族中就有人存在口吃。
脑动脉瘤是颅内动脉的局部血管壁损害形成的异常膨出，使得血管壁先天形成类似瘤状的物体，因此称为脑动脉瘤。一旦破裂出血，致死致残率极高，并且治疗后大都会留有不同程度的后遗症。
脑动脉瘤让拜登痛不可言。其在2007年出版的回忆录《守住诺言》中，描绘了患病时的情形：经常头痛和脖子疼，需要随身携带一大瓶扑热息痛。在一次脑动脉瘤发作引致的昏迷中，他“脑海中闪烁着闪电，强烈的电击般的感觉，接着是我从未有过的疼痛”。
拜登在1988年接受了两次显微外科开颅手术，并获得了成功。康复时，拜登承认手术留下了一定的后遗症：他很瘦，右眼皮下垂，前额右侧肌肉没有反应。
上述症状一直成为别人攻击拜登的把柄，甚至有媒体认定拜登有早期痴呆的现象。
对此，给拜登做手术的神经外科医生尼尔·卡塞尔博士澄清称拜登并没有痴呆。他还开玩笑说：“华盛顿所有政治人物的乔·拜登都是我确定的唯一有头脑的人，因为我已经看过它了。”
而孙永安向21新健康记者表示，从各种状况看，不能判定拜登是老年痴呆。因为老年痴呆有一定的标准及指标，包括记忆、执行功能、精神行为等，并不能根据口吃、患脑动脉瘤等来判断，但年龄越大发病风险越高，老人有脑血管疾病等也会增加罹患老年痴呆的风险。“如关于记忆方面，如果经过提醒能想起来的，就不是老年痴呆症状。”
美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）2011年制订的痴呆核心临床标准中，将痴呆定义为"认知或行为（神经精神）障碍干扰了工作或日常生活活动"，其中认知或行为障碍至少涉及2个领域。该临床标准建议的诊断范围涵盖从轻度认知损害（MCI）到痴呆，具有广泛的适用性。
02
预防痴呆
客观来看，随着老龄化社会的到来，老年痴呆作为老年常见病是不可忽视的。孙永安介绍说，65岁左右老人的老年痴呆发病率大概不到5%，但每隔5年就会大幅增长。我国85岁以上的老年人口中，1/3患有老年痴呆症。
常见痴呆病因主要有阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）、额颞叶痴呆（FTD）等，其中AD占所有病因的60%~80%。
贾建平介绍说，β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常被认为是AD的两个主要生物标志物。β-淀粉样蛋白在大脑中沉积可形成老年斑，而Tau蛋白异常磷酸化后聚集形成神经纤维缠结，导致轴突运输、突触和线粒体功能受损、神经元死亡等神经退行性病变，进而导致认知损害、精神行为异常等痴呆症状。
孙永安向21新健康说，目前对于AD形成的原因还没有特别明确。但一些共识是，发病率与老年人年龄增大有关，再者与遗传有关，有三对致病基因已经明确。
另一种常见的痴呆是血管性痴呆。孙永安介绍称，目前主要认为血管痴呆是血管本身病变引起的，另外还有导致脑血管病变的一些危险因素，主要是脑血栓等，这种血管病本身会损害我们脑组织，引起痴呆；另外还有一些因素，如常见的抽烟、高血压、糖尿病、高脂血症等，会引起血管的缓慢病变，引起神经的损伤。
孙永安强调，大部分痴呆患者是散发性疾病，总体遗传性的因素不到3%。如果父母一方患病，其子女患病率和正常人群几乎一样。但是，如果家族中连续几代人都患有这一疾病，那就有可能携带相关疾病基因，需要提前到有条件的医院进行检查。
与此同时，孙永安指出大部分痴呆可以提前预防。以常见的AD为例，这个疾病出现临床症状之前15年甚至20年左右，其脑内就会发生一系列变化，可以通过特异性检查来预测。比如检测脑脊液内的Aβ或者异常磷酸化的Tau蛋白，或使用PET检测脑内Aβ沉积的情况，来提前数年预测患AD的可能性。
“会不会患血管性痴呆，也是可以预测的。如果患有高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症，那么晚年发生脑血管病，甚至发展成血管性痴呆的可能性就很大。”孙永安指出。
贾建平团队在预测AD方面近期也取得了一系列成果。
2020年8月10日，贾建平团队在国际医学期刊《阿尔茨海默病与老年痴呆症》杂志在线发表的《外周血神经源性外泌体突触蛋白预测阿尔茨海默病无症状期》显示，该团队通过对5年至7年前认知功能正常的人群进行随访，共收集了739例受试者，发现并验证外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为生物标志物，在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍。该研究成果还通过家族性阿尔茨海默病队列中的受试者得到进一步验证。
青少年时期：15年以上的教育，可以使AD的发生概率减少约7%。
中年时期：听力丧失，可以使AD的发生增加8%；脑外伤，可以使痴呆发生率增加3%；高血压，可以使痴呆增加2%；酗酒（每周饮酒超过21单位。目前医学界建议健康男性每日饮酒不超过2个单位，即36毫升纯酒精），可以使痴呆增加1%；中年肥胖，可以使痴呆增加1%。
晚年时期：吸烟，可以使痴呆增加 5%；抑郁，可以使痴呆增加4%；社会隔离（老年孤独），可以使痴呆增加4%；缺少运动，可以使痴呆增加2%；空气污染，可以使痴呆增加1%；糖尿病，可以使痴呆增加1%。
上述12种危险因素相加，可以使痴呆增加40%。但这些因素是可以预防的。
03
为什么AD治本药物这么难？
值得注意的是，目前老年痴呆都只是对症治疗。
孙永安介绍说，目前尚无有效药物能够治愈AD，血管性痴呆方面需要同时治疗血管性问题，但也没有药物可以治愈，只能缓解痴呆进程。
“目前上市药物都不能治愈这一疾病，只能起到延缓病情进展的作用。如果长期规律服药，可以延迟患者达到重度痴呆甚至死亡的时间，改善生活质量。就像是一辆在高速公路上行驶的汽车，这些药物只是起到轻度刹车的作用。虽然我们踩了刹车，但是车辆仍然在向前行驶，只不过速度略微变慢而已。”孙永安说。
多年来，各大制药巨头在AD药物研发上都有过败北或放弃经历。如2013年，辉瑞宣布放弃了抗体bapineuzumab的研发；2016年底，礼来solanezumab在第三阶段试验中未能超过安慰剂的疗效；2017年初，默克承认BACE抑制剂verubecestat“几乎没有发挥作用”，遂取消二次尝试；2018年，强生公司针对BACE抑制剂atabecestat的试验也搁置。
孙永安向21新健康指出，过去10多年中，有数百种针对阿尔茨海默病的药物研发，但失败率超过99%。其失败可能和以下两点有关：
其一，选择了错误的干预时间。
医药巨头选择的治疗对象大多是已有临床症状的AD患者（即痴呆期AD患者）。由于AD是一个慢性退行性病变，在有明显临床表现之前数十年，致病因素已经在脑内缓慢作用，神经组织逐渐被损伤。只不过早期神经组织损伤较少，未出现临床症状。但是经过致病因素长期漫长的作用，脑内神经元不可逆地大量破坏，患者出现临床症状时已积重难返，很难找到有效药物。
其二，选择了错误的干预对象。
既往研究大多针对老年斑内的Aβ蛋白。在Aβ的所有存在形式中，可溶性的寡聚体（Aβo）是最强的神经毒性物质，也是引起AD患者认知功能障碍和突触损伤的最主要物质。而纤维状态的不可溶的Aβ与痴呆的严重程度无显著关系，这也可能是降低老年斑内的Aβ不能改善AD患者认知功能的一个主要原因。
而近期，又有新药向AD发起冲击。
美东时间11月4日，FDA在官网上公布了渤健AD药物Aducanumab的上市申请（BLA），其中显示了不同审评员对这一BLA的评估，指出渤健的实验性AD药物被证明有效，增加了其迅速获批的机会。
消息传出后，渤健股票暴涨近50%。
然而剧情很快发生了反转。相关消息显示，FDA专家会否定了渤健AD药物的BLA。FDA咨询委员会投票结果显示，对于该公司第三阶段实验数据（302）的有效性证明中，11名专家组成员仅有1票通过，8票否决，其余两位成员弃权。
而此前第一阶段实验数据（103）为Aducanumab有效性提供的支持性证据方面，FDA专家组投票结果为0票通过，7票否决，4名成员弃权。
对此结果，业内专家都认为此次渤健冲刺失败。一位不愿具名的专家向21新健康表示，尽管批准上市权力在FDA，但FDA专家组影响力还是很大的。
同在美国东部时间11月4日，2020年第13届阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）也传来消息，中国原研阿尔茨海默病新药、上海高新技术创新成果绿谷制药九期一（甘露特钠胶囊）已经正式启动国际多中心III期临床试验的患者入组工作，目前顺利完成国际临床试验全球第一例患者筛选。
在本届CTAD大会的首日演讲中，美国阿尔茨海默病协会颁发的本特·温布拉德终身成就奖（2018）获得者、克利夫兰医学中心教授，九期一国际多中心III期临床试验方案主导设计者兼首席科学家杰弗里•库明斯介绍，该国际临床试验将是一项为期52周的多中心、随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，它将在北美、欧洲和中国等14个国家和地区分别设立大约200家临床中心，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者，试验组和安慰剂组各1023名。在双盲期之后，还将开展为期26周的开放试验。
目前，仍有部分专家学者对aducanumab以及九期一的数据表示质疑，但市场对这两种药物抱有很大的期待。FDA将在明年3月最终决定是否批准aducanumab上市，而九期一III期临床试验的展开，意味着九期一已正式踏上国际化之路，全球阿尔茨海默病患者将有望用上来自中国的原研新药。