在不同时代，益生菌有不同的小马甲。
上世纪末的益生菌，是已经停产的乐百氏健康快车；本世纪初的益生菌，是90后每天一瓶的养乐多；到2022年，益生菌成了维生素和鱼油一样的补剂，益生菌成了花蝴蝶，变着花样换装。
杨景诒 | 作者
李拓、陈闷雷 | 编辑
果壳硬科技 | 策划
随便在哪个购物平台搜“益生菌”，品牌就能多到让人挑花眼。既有江中、拜耳、辉瑞等药企，也有每日的菌、WonderLab、薄荷健康这样的新零售品牌，其成分和功效也大不相同。
电商平台益生菌产品的品牌、菌种、功效等信息 | 果壳硬科技制表
益生菌的风算是真正吹起来了。
什么是益生菌？
益生菌（Probiotics）一词最早在1953年由德国微生物学家沃纳·科勒（Werner Kollath）提出，来描述用于治疗营养不良的含菌补剂。
随着人们对益生菌的认识不断加深，益生菌的内涵外延也有所升级，2001年，联合国粮食及农业组织和世界卫生组织将“益生菌”明确定义为“当摄入足够数量时，对宿主产生健康益处的活性微生物。”
从这个概念上看，酵母菌、芽孢杆菌、丁酸梭菌、乳酸菌等细菌和真菌均属于益生菌的范畴。
但另一个问题随之而来。这些益生菌的保健功效大相径庭，效果的明确性也各有不同，学界还需要一个区分益生菌功效明确性的标准。
于是，世界肠胃病学组织在2011年发布了《益生菌证据等级全球概况汇总》[1]，将益生菌功能的明确程度分为四类：
益生菌的功能明确程度分类 | 果壳硬科技制表
其中，功效最早得到验证的就是乳酸菌。作为最常见的益生菌，乳酸菌包括乳杆菌、片球菌、链球菌和双歧杆菌等18个属，它们广泛存在于动物的肠道和口腔中，能维持消化道的微生态平衡。
芽孢杆菌、丁酸梭菌等非乳酸益生菌，则与人们长期以来的饮食习惯有关，如用于制作纳豆的芽孢杆菌被有抗菌作用且益于心脑血管健康。
另外，阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌等被视为下一代益生菌，学界目前对它们的前期研究少，但一些证据显示，它们在调节人体的免疫、代谢等功能上作用重大。[2]
益生菌的作用固然广泛，但具体如何商业化还得看政策。
家大业大益生菌
原国家卫生部曾在2001年、2010年和2011年先后发布《可用于保健食品的益生菌菌种名单》《可用于保健食品的真菌菌种名单》《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》，允许厂商将35个种及亚种益生菌用于食品。后虽进行过数次增补，但其中绝大部分为乳酸菌，少数为酵母菌和其它细菌、真菌。
可食用益生菌名单[3] | 果壳硬科技制表
也就是说，国内的益生菌产品和公司，也大多围绕乳酸菌进行商业化，这不奇怪，乳酸菌商业化有着悠久的历史：早在1930年，乳酸菌就在日本被做成了饮料，是整个产业当之无愧的“长子”。
为了把乳酸菌以外的益生菌也利用起来，一些公司盯上创新药，这样就能绕过前述菌种名单，走试验临床审批的路子；另外，有公司将益生菌用于的动物和植物，提高农业生产的效率。
两类公司就这样构成了益生菌产业下游的三个大类：消费品、药品和农业用品。
益生菌产品的分类 | 果壳硬科技制图
益生菌消费品
消费品是益生菌行业应用范围最广、产品占比最高的下游产品。此类益生菌产品主要以食品饮料为核心，可进一步分为如下三类：
发酵乳制品
发酵乳制品主要是有发酵乳和乳酸菌饮料，其中随处可见的酸奶就是最常见的发酵乳，而养乐多、伊利每益添等则属于乳酸菌饮料。
它们是益生菌行业份额最高的产品，也是国内益生菌产业重要的增长来源。天风证券数据显示，2019年我国发酵乳制品的消费规模占国内益生菌整体市场的78.4%。其中，当年发酵乳市场超过800亿元人民币，而乳酸菌饮料也有近400亿元。[4]
益生菌补剂
药企和保健品公司推出的口服益生菌冻干片、冻干粉等，属于益生菌补剂。
如果说消费酸奶还只是为了满足口腹之欲，那购买益生菌更多的是一种健康投资，消费者看中的是它的“保健”功效。
在我国，各品牌益生菌补剂的执行标准为GB/T29602，属于固体饮料[5]。这意味着这些厂商同样要遵守《可用于食品的菌种名单》，市面上的益生菌补剂使用的菌种少则两种，多则十几种，但都属于乳酸菌类，一般以各种乳杆菌和双歧杆菌为主。
另外，口腔益生菌和妇科益生菌的作用被证实，市面上也开始出现用于相应部位的益生菌产品。
口腔用品 | 果壳硬科技制表
妇科用品 | 果壳硬科技制表
光大证券2019年研报显示，全球益生菌补充剂市场收入为425亿美元。其中，中国市场潜力最大，将从2018年的35亿元增长至2023年的61亿元，年复合增长率达12%。[6]
特殊食品
此类益生菌制品包括加入了益生菌的婴儿配方食品。蒂赛在发现双歧杆菌的同时，也发现该益生菌与婴儿的腹泻频率和营养吸收率有关。
益生菌药品
随着临床数据的积累，益生菌的功效越发明确，创新药也成为益生菌一个重要的产品分支，而益生菌药品则可进一步分为传统微生态制剂和活体生物药。
传统微生物制剂
因某些益生菌在临床上体现出调节免疫和肠胃功能、控制炎症的作用。微生物制剂因此被用于对抗和治疗幽门螺杆菌感染、非酒精性脂肪肝、肠易激综合征等疾病。
目前已在国内获批的益生菌药物有培菲康、丽珠肠乐、妈咪爱、金双歧等。国外医疗机构也在广泛应用Euga-Lein、Omniflora、Synerlac等品牌的产品。
活体生物药
2010年前后，学界对益生菌的研究重点发生了变化。
一方面，科学家发现胃肠道内的益生菌，作用不止于帮助消化、抗炎等。
胃肠道与人体各个器官间存在复杂的联系，也就是所谓的肠-脑轴、肠-心轴、肠-肝轴、肠-肺轴等。益生菌可以通过影响“肠-X轴”，间接影响各个系统的功能。
另一方面，胃肠道外的益生菌开始受到科学家的关注，它们的作用也被一一发掘。
胃肠道微生物占人体微生物的80%，另外20%分布在皮肤、口腔、呼吸道和泌尿生殖道内，维持着各系统的微生态平衡。不断有研究发现，只要对人体某些部位的益生菌进行干预，就能改善相应部位的健康状况，甚至治疗疾病。
益生菌的作用部位及能改善的病症 | 果壳硬科技制表
目前，活体生物药有三条技术路线，分别是粪菌移植、多菌株活体生物药和单菌株活体生物药，三条技术路线各有优劣。
活体生物药三条技术路线[16] | 来源：热心肠研究院
其中，粪菌移植的技术成熟度更高，从事的公司也更多。
进展最快的是成立于2010年的Seres Therapeutics，该公司在2015年便在纳斯达克上市，市值一度超过15亿美元。
2022年1月，Seres Therapeutics制造的SER-109——一种从人类粪便里提取的、用于治疗艰难梭菌感染的微生物胶囊，三期临床试验获得成功[17]。Seres Therapeutics表示，预计在2022年中旬获得FDA的批准，成为首个获批的“粪菌胶囊”。
公司官网显示，该公司除SER-109外，还有五条研发管线处于更早期的阶段。[18]
美国粪便银行OpenBiome的子公司Finch Therapeutics也推出了一款由冻干人类粪便制成的试验药CP101，并在2021年末通过了二期临床试验。而辉凌制药在2018年收购的益生菌治疗公司Rebiotix，则把粪菌制成了灌肠剂，该药物在2021年便完成了三期临床。
热心肠研究院数据显示，过去5年VC已经在活体生物药上投资超10亿美元，并且还在持续投资。[16]
国内虽有类似的公司，但商业化进度多晚于国外公司。
知易生物成立于2013年，公司旗下活菌药物SKO8活菌散于2019年11月被批准进入临床，是中国首个进入临床的活体生物药，但该药目前处于2期临床阶段。[19]
2017年成立的未知君，专注于粪菌移植和配方菌。与上述美国公司不同的是，未知君宣称使用了人工智能技术，能够提高新药开发的效率和成功率。2021年12月，未知君完成了数千万美元B+轮融资，春华资本和⾼榕资本领投。
另外，慕恩生物也在2021年12月完成了国投创业领投的2亿元C轮融资。慕恩生物成立于2015年，旗下7款农业益生菌产品已经上市，另有7款研发中的粪菌移植创新药，均停留在新药申报阶段之前。[20]
农业用品
用于农业生产的益生菌制品包括动物用益生菌和植物用益生菌两类，前者一般用于动物饲料，以改善禽畜肠道菌群情况，而后者则用于农作物种植，可以改善土壤、提高肥料利用率。
作为一个已经发展了近一个世纪的行业，益生菌在全球范围内的市场规模相对稳定，但却在国内有着相当巨大的增量空间。
天风证券数据显示，2020年，全球益生菌市场规模超过2000亿元人民币，其中中国市场份额超800亿元，预计到 2022 年将接近千亿元，年平均增速约 14%。[4]
这是显而易见的商业机会。
但益生菌公司在商业化之前，首先要解决菌种的供应问题，可那些稳定、好用的益生菌，都牢牢掌握在国外公司的手里。
卡脖子的“菌芯片”
国内的益生菌行业现状，一点也不比种子和种猪行业好。
目前，国际益生菌专利基本上被美国、日本、俄罗斯等国家垄断，国内益生菌原料也必须从这些国家进口。天风证券研报显示，2020年国内益生菌原料主要来源于美国公司杜邦和丹麦公司科汉森，两家公司供应的原料占国内整体市场的85%。[4]
为什么益生菌也会被卡脖子？
最主要的原因是，国外有研发和商业化的先行优势。
法国微生物学家巴斯德在1865年就发现了发酵的原理，这为欧洲对于益生菌的研究奠定了基础。
1899年，巴斯德研究所的科学家蒂赛（Tissier）发现了双歧杆菌。6年后，同样在巴斯德研究所工作的俄国微生物学家梅契尼科夫，在保加利亚的酸奶里发现了一种乳酸菌。梅契尼科夫将其命名为“保加利亚乳杆菌”，并把当地人长寿的原因归于此菌。
梅契尼科夫的工作启发了远在日本的京都大学医学博士代田稔。1930年，代田稔分离出一种能抵抗胃酸、胆汁，活着到达肠道的乳酸菌——干酪乳杆菌代田株，并创立公司向全世界销售养乐多。直到今天，你还能在养乐多的广告里，听到“强化培养，直达肠道”这样的字眼。
而中国在上世纪70年代还未开始相关研究，当时的北京市牛奶公司制作酸奶还在用老酸奶“引种”的办法。直到1981年，才筹建了北京乳制品研究所，开始系统性研究益生菌、制作乳酸菌粉。[21]
研究时间落后，意味着专利方面受制于人。
如今国际三大益生菌供应商——美国的杜邦、丹麦的科汉森和加拿大的拉曼，分别成立于1802年、1874年和1915年。它们手中积累了大量专利，比如科汉森的双歧杆菌BB-12和杜邦的鼠李糖乳杆菌HN-001，其安全性和功效性有保证。
国内一些贵价酸奶也往往把应用国外专利菌种当作卖点宣传。
一些市售酸奶使用菌种、来源及价格 | 果壳硬科技制表
国内对于益生菌的研究起步虽晚，但好在发展速度快。根据国内肠道领域智库“热心肠研究院”的数据，自2008年起，中国益生菌领域论文发表数量迅速增多，并在2018年超越美国。
2000年~2020年中美益生菌论文发表数量对比 | 来源：[16]
研究增速的背后，是益生菌产业化的步伐在加快。
首先，国内乳企转变观念，开始提升自身的研发能力。
近几年，蒙牛、伊利、新希望等公司开始研发和培养自己的专利益生菌，并应用于自家产品。
国内乳企的自研菌种及应用 | 果壳硬科技制表
另外，国内也出现了益生菌原料的垂直公司。
2003年，科拓生物在北京成立，生产各类人用、兽用、植物用的益生菌补剂，于2020年7月深交所上市。
招股书显示，科拓生物自2014年起收购数家公司，以建立专利壁垒。截至上市前，科拓生物掌握了超过10000株乳酸菌的菌种资源库，其中包括干酪乳杆菌LC-Zhang、乳双歧杆菌V9、植物乳杆菌P-8、乳双歧杆菌Probio-M8和鼠李糖乳杆菌Probio-M9五种核心益生菌菌株。[22]
一方面，科拓生物直接面向消费者推出自有品牌，复合益生菌补剂“益适优”和定制化配菌的“益生和美”。另一方面，科拓生物还向B端客户供应益生菌原料。科拓生物官网显示，公司客户包括蒙牛、光明等乳企，葵花药业、江中药业等药企以及西部牧业、北方联牛等农企。[23]
不过，科拓生物2020年年报显示，公司当年销售额为2.84亿元人民币，其中73.43%的收入来源于蒙牛，存在与蒙牛高度绑定、无议价权的风险[24]。一名接近蒙牛的人士告诉果壳硬科技团队，虽然国产益生菌价格更便宜，但考虑到国外菌种的品牌效应，国内乳制品企业的菌种仍以进口为主。
国内与科拓生物业务类似的公司，还有润盈生物、微康益生菌、一然生物等，但均未上市。
收入命脉掌握在大客户手里，产品竞争力比不过国外产品，益生菌行业还有机会吗？
本土菌的新机会
国外巨头的益生菌产品之所以受下游公司欢迎，归根结底无非两点：生物特性优越和临床验证充分。国内益生菌产业化逾40年，大公司已经从本土找到了特性优越的核心菌种，剩下的就是不断临床和扩大临床，用数据改变消费者的看法，而这只能交给时间。
但我们还是相信与国外公司相比，本土益生菌公司仍有其不可替代的优势。
国外公司培养的益生菌未必就适应中国人的肠道情况。
学界大量研究表明，不同种族和地区的人，其胃肠道的菌群结构也不同，这与每个人的饮食结构和生活习惯有关[25]。“从中国人群肠道分离得到的部分益生菌菌株，也会在基因组上表现出与部分国外菌株不同的特点。”江南大学食品学院教授王刚曾表示，用本土菌种开发的益生菌产品更适合中国市场。[26]
内蒙古农业大学教授、科拓生物首席科学家张和平认为，中国爱吃火锅、烧烤，不少人曾有滥用抗生素的倾向，因此更推荐中国人服用生命力强、能防止“坏菌”滋生的益生菌菌种。[27]
这一情况对粪菌移植的公司同样适用。
此外，国外的明星益生菌也不是百分之百安全。
2020年3月，美国医学会杂志一篇研究指出，益生菌市场的监管十分混乱。学界对益生菌的研究多集中于其有效性，却忽视了摄入活菌的安全风险。[28]
早有研究证实，摄入益生菌可能会增加菌血症、过敏、湿疹等疾病的患病概率。
关于益生菌负面作用的研究 | 果壳硬科技制表
而LGG益生菌是科汉森公司的专利菌种，也是全球研究最多的益生菌之一。康萃乐、宝体安的益生菌补剂和简爱的酸奶，都在使用这款益生菌。
就在2022年2月8日，加拿大多伦多大学团队研究发现，乳酸菌有可能会加重胰腺导管腺癌患者的病情，该研究已发表在Cell子刊Immunity上。[32]
这对国内益生菌行业来说，是机会也是风险。
拜消费者健康意识觉醒所赐，国内益生菌行业度过了最好的20年，可未来还能继续乐观下去吗？
要知道，美国联邦贸易委员会到今天还在把宣称能减少肠胃不适、改善免疫健康、缓解便秘和普通感冒的益生菌产品认定为“欺骗性广告”，而欧洲食品安全局多次拒绝为益生菌补剂的健康效果背书，两机构的理由均为“证据不足”。[33]
这或许也能解释文章开头那张表格里的怪相——各家益生菌补剂都试着往自己脸上“贴金”的时候，拜耳和辉瑞的产品却并未承诺任何效果。
适度营销、回归科学，这是消费者乐见的市场。我们已经看过太多保健产品借营销风生水起，又在科学证据面前轰然倒台。
希望益生菌不会是下一个。
References：
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[2] Next generation probiotics in disease amelioration https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1021949819300110
[3] 我国批准的益生菌菌种名单 https://zhuanjia.kpcswa.org.cn/article/view.php?aid=46
[4] 以研发驱动，引领益生菌蓝海的进阶之路 https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202103211474431339_1.pdf?1616320260000.pdf
[5] 国家标准全文公开系统 http://openstd.samr.gov.cn/bzgk/gb/newGbInfo?hcno=EE2B7884BCE85E0BA2EF9AC17C6BF9F4
[6] 大单品起航，好赛道扬帆https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP201907231340828639_1.pdf?1601214827000.pdf
[7] Mottin, V.H.M. and Suyenaga, E.S. (2018), An approach on the potential use of probiotics in the treatment of skin conditions: acne and atopic dermatitis. Int J Dermatol, 57: 1425-1432. https://doi.org/10.1111/ijd.13972
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[16] 《2021 全球益生菌产学研发展动向白皮书》https://mp.weixin.qq.com/s/8dgoIXANqX8llAjVYFN3yA
[17] Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B, Wang EEL, Diao L, Bryant JA, Sims M, Kraft CS, Cohen SH, Berenson CS, Korman LY, Ford CB, Litcofsky KD, Lombardo MJ, Wortman JR, Wu H, Auniņš JG, McChalicher CWJ, Winkler JA, McGovern BH, Trucksis M, Henn MR, von Moltke L. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):220-229. doi: 10.1056/NEJMoa2106516. PMID: 35045228.
[18] Seres Therapeutics官网 https://www.serestherapeutics.com/our-programs/
[19] 知易生物官网 https://www.zypharm.com.cn/zh/products
[20] 慕恩生物官网 https://www.moonbio.com/biopahrma
[21] 相伴益生，钟爱一生 https://v.qq.com/x/page/n0802z6sszk.html
[22] 科拓生物招股书 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2020-07-14/1208028136.PDF
[23] 科拓生物官网 http://www.scitop.cn/
[24] 科拓生物2020年年报 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2021-04-23/1209775661.PDF
[25] Zhang, J., Guo, Z., Xue, Z. et al. A phylo-functional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geography and ethnicities. ISME J 9, 1979–1990 (2015). https://doi.org/10.1038/ismej.2015.11
[26] 益生菌加速本土化，勾勒产业新蓝图 http://www.stdaily.com/kjrb/kjrbbm/2022-01/12/content_1245527.shtml
[27] 益生菌的秘密：为什么本地化才有效？https://health.huanqiu.com/article/9CaKrnJAC3c
[28] Bafeta A,Koh M，Riveros C,Ravaud P. Harms Reporting inRandomized Controlled Trials of lnterventions Aimed at ModifyingMicrobiota: A Systematic Review. Ann intern Med. Aug 212018;169(4):240-247. doi:10.7326/M18-0343
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[33] https://en.wikipedia.org/wiki/Probiotic#cite_note-efsa-heinz-8
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