当前子宫内膜癌发病率逐年升高，其中40岁以下女性约占患者总数3%~14%[1]。初步诊断子宫内膜癌后，常根据患者生育需求和术前评估选择相应治疗方案[2]。由于约50%的林奇综合征患者以妇科肿瘤为前哨癌，因而在子宫内膜癌患者治疗过程中，林奇综合征的预防性筛查尤为重要[3]。《医师报》特邀山东大学齐鲁医院李鹏教授和殷爱军医师结合一例子宫内膜癌病例，探讨子宫内膜癌个体化治疗方案选择及山东大学齐鲁医院林奇综合征预防性筛查经验。
01
殷爱军医师：期别晚、难度大子宫内膜癌个体化治疗方案
患者女，45岁，身体质量指数（BMI）：15.82，未绝经，主因下腹痛半年，加重20天就诊。
现病史：
患者半年前无明显诱因出现间断左下腹疼痛，伴月经周期改变及四肢乏力，未行特殊治疗，约20天前腹痛加重，伴阴道不规则流血，里急后重，大便变细并稀薄，小便潴留。妇科超声提示：宫体左后方囊实性包块（考虑左卵巢来源），子宫内膜増厚（2.3cm）并回声不均，子宫直肠陷凹处实性偏低回声结节；盆腔积液。患者自患病以来，饮食睡眠可，近半月体重下降2.5kg。否认其他疾病和家族遗传史。
妇科查体：
外阴、阴道、宫颈、宫体（-）。左侧附件区可触及大小约10×8cm肿物，位置固定，压痛。子宫直肠陷凹可触及质硬包块，与直肠关系密切；直肠粘膜光滑，退指无染血。
其他检查：
肿瘤标记物：CA 125：96.8U/mL。子宫内膜活检病理：中分化子宫内膜样腺癌（图1）
腹部CT：子宫内膜异常增厚，最厚处约2.8cm；左附件区占位，双肺结节，肝周结节，腹盆腔结节，考虑多发转移瘤，左侧盆腔淋巴结肿大，盆腔积液。
初步诊断：
子宫内膜癌ⅣB期
图1 子宫内膜癌的组织学表现
诊疗经过：
初始治疗方案：先行手术治疗（经腹子宫切除+双附件切除+左盆腔淋巴结切除术+盆腔转移病灶+大网膜+盆腔粘连分解术）。术后病理见子宫中分化子宫内膜样腺癌，G2，弥漫型，侵及肌层深度约60%-70%，查见脉管内癌栓，肿瘤侵及宫颈体交界处间质(<1/2)。双侧卵巢均查见癌；输卵管组织大致正常。盆腔转移灶查见癌；大网膜组织未查见癌。左盆腔淋巴结2枚，均查见转移。雌激素受体（ER）(+，90%)，孕激素受体（PR）(++，80%)，P53野生型，P16灶性(+)，Ki-67阳性率约60%；MLH1：缺失(异常)。
根据术中探查结果、术后病理结果，选用紫杉醇+卡铂×3全身治疗，化疗24-48小时后，应用聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子6mg，足剂量足疗程。
疗效评估：未见明显远处转移、局部复发，完全缓解。该患者存在林奇综合征的高度危险性，遂按流程进行林奇综合征的预防性筛查(图2)。
图2 子宫内膜癌筛查林奇综合征流程图[4]
复发后治疗：
根据该病例复发后病理检查结果：子宫中分化子宫内膜样腺癌；G2ER（++，80%) ；PR (++-+++，80%)，考虑病变为术区多发结节灶，阴道残端复发；结合各学科检查与评估且无放疗史，遂采取联合治疗。
首次复发治疗：IMRT 54Gy+内分泌治疗（醋酸甲地孕酮/他莫昔芬q6w）×10周期；疗效评估：达到完全缓解（CR）。
第二次复发治疗：选择帕博利珠单抗，同时重视免疫相关不良反应。疗效评估：6周期后达疾病稳定（SD），后续达部分缓解（PR）。
02
李鹏教授点评
1.全面评估，量体裁衣，制定个体化治疗方案
子宫内膜癌的术前评估应充分了解患者的身体状况及既往患病情况，清晰认识病变部位、大小、浸润肌层的深度、淋巴结状态及与周围脏器的毗邻关系。通过刮宫或宫腔镜明确病理类型和分子分型。明确术前评估的同时，还需考虑患者的生育需求，灵活选择治疗方案。
早期首选手术治疗，术后根据病理结果行辅助放化疗；对于有生育需求的年轻患者，且满足低级别子宫内膜样癌，病变局限于黏膜内，多采用药物进行保守治疗；晚期内膜癌可行肿瘤细胞减灭术，联合全身放化疗；晚期无法手术或复发患者也可在全身治疗的基础上行免疫治疗及内分泌治疗。本例患者BMI仅15.82，由于期别较晚（Ⅳ期），dMMR型，病变范围广，初始治疗中手术减瘤的难度较大，且病变累及区域较多，无法进行放疗，术后主要依赖化疗进行全身治疗。
2.重视复发后再治疗，积极监测疾病状态
复发性子宫内膜癌的治疗选择需基于复发的部位及数量、初始治疗情况、患者一般情况、肿瘤病理类型，以及相关分子指标等情况制定。
强烈建议对复发性子宫内膜癌患者启动多学科诊疗模式（MDT）选择放化疗、手术治疗、免疫治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等治疗方案。近年来随着医学不断进步，子宫内膜癌分子分型逐渐优化，对患者预后的预测更加精确，且对指导患者选择相应治疗方案价值重大，例如MSI-H/dMMR分型患者更能从免疫治疗中获益，而ER/PR阳性的患者可考虑采用内分泌治疗[5]。
该病例复发后，经MDT综合考虑病变主要位于术区且无放疗史，同时该患者ER/RP强阳性，适于内分泌治疗，遂针对复发部位局部放疗联合内分泌治疗，并于二次复发后予以免疫治疗。
在治疗随访阶段需关注患者疾病状态；警惕免疫相关性不良反应发生，积极监测相关激素水平与脏器功能。若重要脏器发生中度及以上不良反应，需及时停用免疫治疗药物并及时应用激素类药物。
3.积极应用遗传学阻断，加强亲属预防监测
研究表明，林奇综合征女性患者罹患子宫内膜癌的终生风险为40%～60%，50%的林奇综合征患者以妇科肿瘤为前哨癌[3]，筛查林奇综合征对子宫内膜癌患者及亲属尤为重要。条件允许时，所有新诊断的子宫内膜癌患者均应进行林奇综合征筛查，注意年龄小于60岁、病变部位位于子宫体下段、.患有内膜癌和卵巢癌、具有林奇综合征相关肿瘤及癌前病变病史、肿瘤组织免疫组化显示错配修复蛋白（尤其是MSH6、MSH2）缺失，MLH1/PMS2缺失。
一旦确诊，需要采取相关预防措施。患者本人定期体检、预防性筛查、胃肠镜检查，以减少后续消化道肿瘤及其他肿瘤的发生。患者亲属行位点验证，以加强林奇综合征以及各系统肿瘤的预防监测。建议患者子代行第三代试管婴儿及胚胎植入前诊断（PGT-M），以降低子代发生林奇-子宫内膜癌的风险[6]。
03
李鹏教授总结
随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率呈持续上升和年轻化趋势，临床治疗时应根据患者的生育需求，综合术前评估为患者制定个体化治疗方案，同时重视林奇综合征的预防性筛查，为患者及其家属带来更高生存获益。
专家简介
李鹏 教授
山东大学齐鲁医院
主任医师
山东省医学会妇科肿瘤学分会青年学组副组长
山东省抗癌协会妇科肿瘤分会化疗与临床研究学组副组长
山东免疫学会生殖免疫学专业委员会常务委员
山东省医师协会妇科微创医师分会青年委员
山东省医师协会妇科腹腔镜医师分会委员
山东省医师协会妇产科分会子宫内膜异位症与慢性盆腔疼痛分会委员
中国妇幼保健协会妇科智能（AI）医学专业委员会委员
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会委员
《现代妇产科进展》杂志责任编辑
《中华实用诊断与治疗杂志》审稿专家
专家简介
殷爱军 医师
山东大学齐鲁医院
博士研究生，主治医师
从事妇科肿瘤相关专业，参与多项妇科肿瘤临床研究
山东省伦理学会妇科肿瘤分会秘书
海峡两岸医药卫生交流协会妇科专委会委员
山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗专业委员会委员
山东免疫学会微生态免疫专业委员会委员
参考文献：（滑动查看）
[1]王益勤,王建六. 子宫内膜癌保留生育功能治疗现状及进展[J]. 中国计划生育和妇产科,2022,14(8):5-8.
[2]Makker V, MacKay H, Ray-Coquard I, Levine DA, Westin SN, Aoki D, Oaknin A. Endometrial cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 9;7(1):88.
[3]杨子慧,刘新宇,杨曦,等. 林奇综合征患者子宫内膜癌及卵巢癌的筛查与预防[J]. 国际妇产科学杂志,2021,48(4):453-456.
[4]中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专业委员会.Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(1)：49-57.
[5]徐兴远，王丹波.复发性子宫内膜癌的治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(5)：507-511.
[6]高显华,赵子夜,刘连杰,等. 林奇综合征的筛查和诊治研究进展[J]. 结直肠肛门外科,2023,29(2):115-121.