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多鐸部一路南來，所到之處不是無兵駐防就是雖防卻一觸即潰，或逃或降，形同虛設，順利得超乎想象。
這麼一來，隨着戰線拉長，多鐸猶豫了，生怕中了明軍誘敵深入之計，得了泗州，便打算放緩攻勢，以確悉明方軍情。
新降大清的許定國卻急不可耐，力勸多鐸長驅直入，免給明軍喘息之機。
多鐸於是命許定國率軍先行，自己統大軍隨後而至。
“城中哄傳許定國領大兵至，欲盡殲高氏以絕冤對”。原高傑部的李本深等人聽説是許定國帶兵來了，害怕許定國要報睢州之仇，不戰反逃。
十四日五鼓，高兵裹脅了高傑夫人邢氏與高傑幼子在城內四下大掠，牲畜舟楫，為之一空，斬關奪門而出，風一般奔往壽州。
高傑部另一干將李成棟駐軍於高郵，聽説李本深等人已散，也無心拒守，糾合了其他高部將領一齊渡江南下。
十七日，許定國所部清軍一路暢通，順利到達揚州城下，在距離揚州二十里處下營。
史可法“檄各鎮援兵，無一至者”（應延吉《青磷屑》卷下）。
史可法抵掌長嘆，自感大勢已去。
在這危難時刻，仍有兵部主事何剛、左都督劉肇基、副總兵莊子固以及職方郎中黃日芳等人率數部明軍來援。
只是，這幾部兵馬人數之和只有一萬來人而已。
四月十八日，多鐸所部主力抵達揚州城下，總兵力高達十五萬之多。
清軍人數雖多，初抵城下，人馬熙攘，隊形散亂。總兵劉肇基建議乘敵立腳未穩之際先予以迎頭痛擊，給敵一記殺威棍。
史可法卻説：“鋭氣不可輕試；且養全鋒，以待其斃。”（《青燐屑》卷下）
揚州舊城西門地形卑下，城外有丘山高聳，登上俯瞰城中，勢若建瓴，難於守禦。且為明朝閣臣李春芳祖塋，樹林葱鬱，便於清軍藏兵架炮。兵將勸史可法派人將之毀掉，史可法卻認為此舉缺德，婉言拒絕，只説：“諸將以此地為險，吾自守之” 主動承擔這一帶的防守任務（《青燐屑》卷下）。
四月十九日，高傑部提督李本深率部向清豫親王多鐸投降，廣昌伯劉良佐也率部投降；
二十一日總兵張天祿、張天福帶領部下兵馬投降。
劉良佐和原高傑兩藩的將領原本就屬史可法節制，既已降敵，揚州更加孤立無助了。
而這些降兵降將又隨多鐸倒戈徵明，可謂此長彼消，南明前景堪憂。
史可法明知大勢已去，但已下定了“誓與城為殉”（全祖望：《鮚琦亭集外編》卷20，《梅花嶺記》）的決心，在遺書中寫下了：“遭時不遇，有志未伸，一死以報國家，固其分也！”（史可法：《史忠正公集》卷5，《遺書五》）的句子。
清軍用於攻城的紅衣大炮還在趕來的路上，多鐸引而不發，屢次派人持書招降史可法和淮揚總督衞胤文，日來有使多達四五人。
對這些招降書，史可法看都不看，一把火燒了，將使者逐出，堅拒不降。
清軍派泗州降將李遇春前來勸降，史可法嚴辭拒絕，毅然説：“天朝無降宰相，有與城盡耳！”（查繼佐：《罪惟錄》卷9上）
重圍之下，揚州形如累卵，史可法自知難得幸免，召追隨自己多年的副將史德威入室，以他為嗣。
這年，史可法已經四十四歲了，還沒有兒子。
早在前幾年，史可法的繼妻楊氏因為沒生育有兒子，多次勸史可法娶妾，史可法卻嘆息拒絕説：“王事方殷，敢為兒女計乎！”（《明史》卷274，列傳第162，《史可法》）。
立史德威為嗣的目的是想向他託以後事
史德威力辭：“相公為國殺身，我義當從死，何敢偷生！”
史可法向史德威下拜：“我為國亡，希望你為我而存身，善養我母！”
無奈，史德威泣拜受命。
史可法一再囑咐史德威道：“我死之後，當葬我於太祖皇帝之側。如不能，則葬於梅花嶺。”
史可法又致書多鐸以明死志，雲：“敗軍之將，不可言勇；負國之臣，不可言忠。身死封疆，實有餘恨。得以骸骨，歸鐘山之側，求太祖高皇帝鑑此心，於願足矣！”
四月二十一日，大英雄的百鍊精鋼突然化作繞指柔，史可法喟然一嘆，留絕命筆給夫人，雲：“北兵於十八日圍揚城，至今尚未攻打，然人心已去，收拾不來。（可）法早晚必死，不知夫人肯隨我去否？如今世界，生亦無益，不如早早決斷也。太太（母親）苦惱，須託四太爺、大爺、三哥（叔父、叔伯兄等）大家照管。岹兒好歹隨他罷了。書至此，肝腸寸斷矣。”（《史可法集》卷四《二十一日遺筆》）
這一天黃昏，甘肅鎮總兵李棲鳳和監軍道高歧鳳帶領部下兵馬四千入城。
史可法大為高興。
哪承想，李棲鳳和高歧鳳早已降清，他們入城，並不是要與史可法共守揚州，而是想劫持史可法獻揚州城以向清朝求富貴。
史可法識破這兩個敗類的本意，怒斥道：“此吾死所也，公等何為，如欲富貴，請各自便。”
李棲鳳、高歧鳳見計策已敗露，便於二十二日率領所部並勾引城內護餉的四川胡尚友、韓尚良部一道出門降清。
天要下雨，娘要改嫁！
史可法擔心若加以阻止，則城內生變，乾脆聽之任之，不加禁止。
二十四日，清軍的紅衣大炮已經設置齊全，北兵試炮，飛至郡堂，彈重十斤四兩；滿城惶怖。（《青燐屑》卷下）
隨後，正式以炮攻城，“鉛彈小者如杯、大者如罍，堞墮，即修訖。如是數次，而炮益甚，不能遽修”。（計六奇《明季南略》）
二十五日，攻防雙方正激烈之際，史可法忽然聞報：“黃爺兵到！”喜出望外之際，登城遠望，但城外旗幟招展，以為真是黃得功的援軍來了，吩咐開門迎入。哪料入城者全是攻城的降清明軍。守城的明軍大驚，悉棄甲潰走。百姓居新城者，一時譁叫，不知所為，擁擠着出城。（計六奇《明季南略》）
很快，揚州陷落，劉肇基戰死，揚州知府任民育、何剛等壯烈犧牲。
史可法自知勢不能免，喝令副總兵莊子固動手將自己殺掉，莊子固如何肯遵命？
史可法只好親自抽刀，自行了斷。
莊子固及旁邊參將許謹一齊奪刀，刃下不逾一寸，血濺官服。
史可法扭頭瞋目大呼史德威，要史德威把自己殺掉，史德威流涕，不能執刃。
混亂中諸將擁着他往小東門方向走，而清兵如林而至。
來得好！
史可法奮然呼喝説：“吾史可法也。”（桐城戴田有《揚州城守紀略》）
清兵錯愕之餘，又大喜過望，蜂擁而來，將史可法擒獲，歡天喜地地押往南樓城上見豫親王多鐸。
多鐸聽説史可法解到，便起身相勸道：“前書再三拜請，不蒙報答。今忠義既成，先生為我收拾江南，當不惜重任也。”（桐城戴田有《揚州城守紀略》）
史可法怒道：“吾天朝大臣，豈可苟且偷生，得罪萬世；願速死從先帝於地下！”（桐城戴田有《揚州城守紀略》）
多鐸多方勸誘，史可法堅拒不降，厲聲道：“揚城百萬生靈不可殺戮！”（史可法：《史忠正公集》卷末，黎士宏：《書殉揚州事》）
多鐸耐心漸失，下令將史可法殺害，並肢解屍體。
隨後，多鐸以不聽招降為由，下令血洗揚州城。
揚州城，本來人口只有三四十萬人左右，但清軍南來，沿路燒殺，四方難民避兵禍而入城者已多達八十多萬。
多鐸一聲令下，揚州居民除少數破城前逃出和個別在清軍入城後隱蔽較深倖免於難者以外，幾乎全部慘遭屠殺，“城中積屍如亂麻”。（歸莊：《歸莊集》卷八《先兄監紀君行狀》）
劫後餘生的揚州人王秀楚依據自己在揚州城的親歷寫了一本《揚州十日記》，對清軍自四月二十五日至五月初一日在揚州的獸行作了極為詳細的回憶，其中不乏有“殺聲遍至，刀環響處，愴呼亂起，齊聲乞命者或數十人或百餘人；遇一卒至，南人不論多寡，皆垂首匐伏，引頸受刃，無一敢逃者。至於紛紛子女，百口交啼，哀鳴動地， 更無論矣。日向午，殺掠愈甚，積屍愈多，耳所難聞，目不忍睹”之類觸目驚心的記述。
這場屠殺，直到五月初二日才宣佈封刀，“查焚屍簿載其數，前後約計八十萬餘”。
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