丙泊酚對長時程增強的影響及其機制研究進展

來源：古麻今醉網

丙泊酚是一種短效靜脈麻醉藥，具有起效迅速、恢復時間短且恢復完全等特點，因此被廣泛應用於麻醉誘導、維持以及重症患者的鎮靜。儘管丙泊酚的臨牀應用相對安全，仍有報道顯示術中應用丙泊酚會對中樞神經系統功能及記憶的形成產生不良影響，此影響可持續至手術後數週甚至數月。

海馬體的突觸可塑性與記憶的誘導和形成有關。在不同類型的突觸可塑性中，長時程增強（longterm potentiation, LTP）是發生在神經元信息傳輸中一種持久的增強現象，最初由泰耶·勒莫在兔海馬體中發現，目前被普遍視為構成學習和記憶的基礎機制之一。越來越多的臨牀和動物研究顯示，丙泊酚的應用會導致成年動物的LTP和記憶損害。近年來，對丙泊酚影響LTP的機制探討已經成為麻醉學領域的熱點，但至今仍未取得共識。本文就丙泊酚影響LTP的相關研究進行綜述，以期為進一步深入探討合理用藥提供參考。

1、丙泊酚對海馬LTP的影響

臨牀和動物研究均提示丙泊酚通過影響海馬LTP從而對患者記憶功能產生損害，且存在一定的劑量及年齡差異。

丙泊酚對記憶的影響隨用藥劑量的變化而存在差異，且可能獨立於它的麻醉效果。研究證實，單次丙泊酚注射對學習和記憶功能沒有影響，而持續的丙泊酚暴露會導致嚴重的學習記憶損害以及海馬LTP的抑制；在人類和齧齒動物中，低於麻醉劑量的丙泊酚同樣可以造成遺忘，表明其獨立於麻醉效果的記憶損傷作用。Takamatsu等通過記錄成年小鼠海馬腦片中Schaffer側支通路和CA1區錐體細胞間突觸的場興奮性突觸後電位（field excitatory postsynaptic potential, fEPSPs）證實高濃度丙泊酚可以降低興奮性突觸後電位基礎值，並對LTP產生抑制作用，而低濃度丙泊酚無同樣作用。有關新生兒丙泊酚應用的實驗數據顯示，相較於50 mg/kg和200 mg/kg的丙泊酚，100 mg/kg的丙泊酚對學習記憶損害更嚴重。可見丙泊酚對LTP的抑制作用受到用藥劑量的影響，但並非單純的劑量依賴性。

丙泊酚的臨牀應用人羣較為廣泛，對不同年齡段人羣的影響存在差異。對不同發育階段的大腦，丙泊酚可能通過不同的途徑影響海馬LTP，從而影響記憶功能。動物出生前的丙泊酚暴露（如大鼠妊娠早期接受丙泊酚麻醉）會造成組蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2, HDAC2）高表達，抑制組蛋白H3的第14位和組蛋白H4的第12位的乙酰化，從而損害子代的學習和記憶。而妊娠晚期的丙泊酚暴露，通過抑制腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）、酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B, TrkB）和突觸素蛋白的表達，以及降低TrkB磷酸化的水平，從而阻斷BDNFTrkB信號通路，最終抑制LTP以及記憶功能。出生後早期，丙泊酚暴露可能通過影響海馬神經元退化、神經元凋亡、神經元樹突棘發育以及神經細胞內NMDA受體的2型受體B亞單位（NMDA receptor 2B, NR2B）的穩態平衡，導致LTP抑制和記憶損害。已經證實丙泊酚暴露可導致小鼠海馬區NR2B磷酸化水平的升高、NR2B膜轉運的下調及隨後的空間記憶損害。相對於老年動物，年輕的成年動物對丙泊酚誘導的LTP抑制有更好的恢復能力,可能與海馬CA1區絲狀肌動蛋白動態平衡及磷酸化絲切蛋白的活化有關。丙泊酚對海馬LTP的影響還與環境氧濃度有關，低氧因素可增強丙泊酚對新生大鼠的中樞神經毒性作用，其對LTP的抑制顯著超過在純氧條件下對LTP的影響。

2、丙泊酚影響LTP的可能機制

丙泊酚可以作用於突觸後膜的γ氨基丁酸（γaminobutyric acid, GABA）A型（GABAA）受體，通過增強其介導的抑制性突觸後電位，發揮抑制LTP的作用；同時也可造成NMDA受體和α氨基3羥基5甲基4異惡唑丙酸受體的廣泛抑制，從而導致LTP抑制及記憶損害。研究證實，抑制海馬CA1區錐體神經元的抑制性神經傳遞，可以逆轉丙泊酚誘導的LTP抑制及空間記憶損害。激活NMDA受體可以顯著改善損害的學習和記憶。有關丙泊酚對LTP影響的具體機制，目前並不十分清楚，已經證實多種受體及多條信號通路均參與其中。

環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）、蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）以及Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulindependent protein kinase, CaMKⅡ）等均參與調節海馬LTP的形成與維持，這些信號通路的異常將會導致LTP和記憶的損害。丙泊酚作用於GABAA受體，抑制cAMP信號通路，從而抑制θ節律刺激誘導的大鼠和小鼠海馬CA1區LTP的產生；丙泊酚也可以通過增強海馬區環核苷酸磷酸二酯酶4的活化和蛋白表達，抑制cAMP信號通路及LTP的產生。除外cAMP信號通路，動物實驗研究還證實丙泊酚通過影響新生大鼠大腦PKA信號通路，下調環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）的磷酸化水平以及BDNF蛋白表達，從而導致空間學習和記憶的損害。

MAPK/ERK信號通路也參與丙泊酚對LTP的抑制作用，丙泊酚主要通過抑制NMDA受體功能及NMDA受體調節的MAPK活化和基因表達來完成對NMDA受體/ERK1/2依賴性LTP的抑制作用；其次也通過抑制ERK1/2信號通路下游的特異性因子E26樣轉錄因子1和CREB表達完成對轉錄依賴性LTP的抑制。PI3K/AKT通路在樹突棘發育過程中發揮重要調節作用，丙泊酚通過上調第10染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten, Pten）降低磷酸化蛋白激酶B水平，進而下調PI3K/AKT信號通路，並降低突觸後密度蛋白95水平來減少樹突棘數量，從而影響LTP和記憶功能。腹腔注射Pten抑制劑可逆轉磷酸化蛋白激酶B的減少，逆轉丙泊酚誘導的突觸可塑性相關蛋白的減少，並逆轉記憶和海馬LTP的損害（圖1）。

CaMKⅡ是大腦中（特別是在海馬）表達最豐富的蛋白質，包含28種亞型，由α、β、γ和δ 4種基因編碼，其中α亞型（CaMKⅡα）作為一種記憶分子只在腦細胞中表達，它的活化形式為pCaMKⅡα，與學習和記憶密切相關。研究發現，持續的丙泊酚暴露能夠減少CaMKⅡα和pCaMKⅡα的表達，與LTP的抑制和空間學習和記憶的損害一致。然而，也有相反的報道，丙泊酚可以增加電驚厥療法後大鼠海馬CaMKⅡα的表達，改善大鼠的記憶損害和LTP抑制，但具體的機制尚不清楚。

除上述受體及多條信號通路之外，也有研究證實微小RNA參與了丙泊酚對LTP及記憶的影響。研究發現，反覆的丙泊酚麻醉導致微小RNA132水平的顯著下調、海馬樹突棘數量減少，從而導致LTP抑制以及學習和記憶功能障礙。此外，丙泊酚可以增加發育期大腦的TNFα水平從而產生神經毒性作用，影響其學習記憶功能。然而丙泊酚在一些情況下發揮神經元保護作用，阻止急性腦缺血神經元的丟失和記憶的損害，具體機制有待進一步探討。

3、總結與展望

丙泊酚作為一種短效靜脈麻醉藥，具有起效迅速、恢復時間短且恢復完全的特點，被廣泛地應用於臨牀，然而其對LTP和記憶的損害也同樣備受關注。近年來關於丙泊酚對學習記憶的影響的研究已成為麻醉學領域的研究熱點，其中丙泊酚對海馬LTP的影響已成為指導臨牀合理用藥以及探尋新麻醉方案的重要靶點。有關丙泊酚對學習記憶，尤其是發育期大腦的影響還有待更為深入的研究，如何更好地設計用藥方案、發揮良好麻醉效果的同時減輕其對學習記憶的影響還需要進一步探討。

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【來源：精品電影匯】

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