致命的誘惑：它死後，竟能驅使乳腺癌發生肝轉移

如果把腫瘤比作種子，腫瘤微環境就是讓種子生根發芽的土壤。其實，除了腫瘤局部微環境，人體全身都屬於腫瘤的生態系統的一部分，遠處的器官組織也會與腫瘤發生相互作用，導致腫瘤的遠處轉移。但這一過程究竟是怎樣發生的？

6月11日，中國科學院院士、中山大學孫逸仙紀念醫院院長宋爾衞教授團隊在國際頂尖期刊Nature（《自然》）雜誌在線發表了一項研究成果，揭示了一種特殊的腫瘤遠處轉移機制：中性粒細胞的一種特殊死亡方式，最終導致了腫瘤的肝轉移。

這一發現，為乳腺癌等癌症的遠處轉移提供了診斷和治療新思路。宋爾衞還指出，這一機制可能也是新冠肺炎等感染性疾病患者發生致命的炎症因子風暴的原理之一。

論文共同通訊作者、中國科學院院士、中山大學孫逸仙紀念醫院院長宋爾衞教授

論文共同通訊作者、中山大學孫逸仙紀念醫院蘇士成教授

特殊的死亡

在乳腺癌的肝轉移中，中性粒細胞扮演了關鍵角色。

中性粒細胞是一種免疫細胞，是人體抵禦外來病原體的“第一道防線”。當人體發生感染時，血常規檢查報告上往往會發現中性粒細胞的指標偏高。

不同於常見的細胞凋亡，中性粒細胞有一種特殊的死亡方式。宋爾衞解釋，當中性粒細胞受到一些細胞因子、病原微生物或一些化合物的刺激時，就可能會將自身內部的核酸以及蛋白等物質“吐”出來，形成一張以DNA為骨架、鑲嵌着顆粒蛋白的“網”，稱為中性粒細胞胞外捕獲網（Neutrophil Extracellular Traps, NETs），而這一特殊的死亡過程就叫做NETosis。

這張特殊的“網”，可以捕獲並消滅病原體等。之前，人們在被病原體感染了的細胞附近，會發現大量的NETs。

但有時候，NETs裏面的DNA成分也就是NET-DNA，會參與到腫瘤的遠處轉移中。以前，人們就在動物模型中觀察到了這一現象，但對於其中的機制並不瞭解。

經過五六年的潛心研究，宋爾衞院士團隊揭開了NET-DNA導致乳腺癌、結腸癌發生肝轉移的神秘途徑。

團隊通過對臨牀標本的觀察發現，在發生腫瘤的肝轉移之前，肝臟中就會出現大量的中性粒細胞浸潤。它死後的網狀NET-DNA，會成為腫瘤細胞的趨化因子，將乳腺、結腸等處的腫瘤細胞遠處“吸引”到肝臟中，生根發芽長成腫瘤。

“這是一種致命的吸引。”宋爾衞説。

宋爾衞院士團隊合影

宋爾衞院士（左二）正在開展手術

為何對肝臟“情有獨鍾”？

為何腫瘤細胞會被NET-DNA吸引？

團隊進一步研究發現，腫瘤的細胞膜上存在一種NET-DNA受體，叫做CCDC25。它能夠識別細胞外部的NET-DNA，二者結合就能激活一種細胞骨架信號通路，向腫瘤細胞發出“導航”指令。

腫瘤細胞接收到這一信號後，就會增強自己的“運動能力”，開始“長途跋涉”，向肝臟聚集，由此在肝臟處生成新的腫瘤。

乳腺癌會轉移到不同的器官組織中，其中最常見的有骨轉移、肺轉移、肝轉移等。宋爾衞團隊發現，這一特殊的轉移機制，是特異性地發生在肝臟中。

這種轉移機制為何對肝臟“情有獨鍾”？秘密在於一類蛋白質——補體。補體存在於人和脊椎動物血清及組織液中，被激活後，可以參與免疫反應，殺滅細菌和細胞。

宋爾衞介紹，補體的成分C3a、C5a可以直接作用在中性粒細胞上，導致了中性粒細胞以NETosis的方式死亡，變成NETs。而補體，正是在肝臟中被合成的。

為診斷治療腫瘤肝轉移提供新策略

“既往研究認為DNA的受體主要位於細胞內，我們的研究首次證實，在細胞膜上也同樣存在DNA受體。”宋爾衞説。

更重要的是，這一機制的發現，為腫瘤的遠處轉移提供新的診斷和治療策略。

“如果通過影像學的方法，在乳腺癌還沒有發生轉移的時候，就檢測到患者的肝臟中已經有大量的中性粒細胞羣，就説明他發生肝轉移的風險很高。”宋爾衞説。此外，在外周血檢測到NET-DNA，也可以提示這個病人可能會發生肝轉移。

在治療上，如果抑制中性粒細胞的浸潤，或者是抑制中性粒細胞NET- DNA的產生，或者是阻斷它跟腫瘤細胞受體的結合，就能打斷這一腫瘤遠處轉移的路徑，取得良好的治療效果。

團隊的實驗證實，NETs在腫瘤發生肝轉移前就已經在肝臟中大量浸潤，且隨着肝轉移過程不斷上升。在小鼠體內抑制或者破壞NETs的形成，可以明顯減輕乳腺癌肝轉移的發生。

此外，在多種動物模型實驗中，團隊都證實了，針對CCDC25進行阻斷，可以減少乳腺癌遠處器官轉移的發生。

為研究新冠肺炎帶來新思路

“這一機制不但在腫瘤的轉移中起很重要的作用，在感染性疾病裏也應該會起很重要的作用。”宋爾衞説。目前，團隊也正在緊鑼密鼓地開展這一方面的研究。

論文共同通訊作者、中山大學孫逸仙紀念醫院蘇士成教授

他解釋，NET-DNA的這種受體CCDC25不單存在於腫瘤細胞，它還存在很多其他的細胞中，例如巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞等免疫細胞上都有CCDC25受體的存在。

新冠肺炎與“非典”等很多感染性的疾病，都會引起致命的炎症因子風暴，免疫系統的過度反應，導致了對機體自身的損傷。宋爾衞團隊猜想，NET-DNA就是引發炎症因子風暴的重要機制之一。

他介紹，無論是在SARS患者還是新患肺炎患者的解剖中，都發現他們的肺組織裏存在大量的NET-DNA。這些DNA大分子使得患者的痰變得很黏稠，而且上面附着的一些酶蛋白本身具有毒性，會對人體組織產生破壞。

但更重要的是，NET-DNA會吸引單核細胞、巨噬細胞等炎性細胞的大量聚集與激活，造成炎症因子風暴的發生。在SRAS及新冠肺炎患者體內有很多血小板聚集形成血栓，可能也跟NET-DNA相關。

通過對新冠肺炎的治療藥物氯喹的藥理研究，也可以為這一猜想提供證據。宋爾衞解釋，氯喹類藥物具有抑制中性粒細胞發生NETosis死亡的作用。

團隊在臨牀上觀察到，新冠肺炎患者在起病72小時之內服用氯喹，可以明顯減少這些病人往重症發展。

【記者】李秀婷 曹斯

【通訊員】王薇

【作者】 李秀婷；曹斯