奧希替尼：PFS、OS、CNS，“3S 獲益”
前言
FLAURA 研究最終 OS 結果出爐，奧希替尼取得了 EGFR-TKI 治理史上第一個真正有統計學意義的 OS 獲益，同時也顯示出很好的臨牀獲益。基於奧希替尼這個重磅的 OS 結果，FLAURA 研究第二次被新英格蘭雜誌收錄。
FLAURA 研究是一項多中心、隨機、雙盲的 III 期臨牀試驗，探究奧希替尼對比標準 TKI 用於一線治療 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 患者的療效，允許納入基線伴有症狀穩定的 CNS 轉移患者。所有患者按照 1:1 隨機接受奧希替尼治療或標準的一代 TKI 吉非替尼或厄洛替尼治療，每 6 周進行評估直至進展。2 個分層因素分別是種族和突變類型，主要研究終點是研究者評估的 PFS，次要研究終點包括 OS、ORR、DoR、DCR、the depth of response 以及安全性。
本研究統計檢驗採用「序貫多重檢驗」，相當於我們常説的「Hierarchical Test」，目的是控制研究總體 I 類錯誤在 0.05 以內。首先進行 PFS 最終分析；若結果陽性，則進一步對關鍵次要終點 OS 進行檢驗，包括一次期中分析和 OS 成熟度達 60% 時的最終分析，OS 兩次分析 α 基於 O'Brien&Fleming 消耗規則分別分配 0.0015 和 0.0496；OS 若為結果陽性，再看基線伴 CNS 轉移的亞組的 PFS 分析。
在同一個研究中解答多個臨牀問題時，使用序貫多重檢驗策略可以保證各問題均有足夠的統計學效能，且無需拆分 α，不影響總樣本量。基於過去 EGFR-TKI 的臨牀試驗結果，FLAURA 仍然以 PFS 作為主要終點，在此基礎上進行後續分析和分層。這類策略中的預設檢驗次序對於研究結論顯得極為重要。
奧希替尼「勇闖三關，大獲全勝」
第一關：PFS 獲益
從 FLAURA 研究的數據可以看到，與一代 EGFR-TKI 相比，奧希替尼一線治療 EGFRm 的 NSCLC 患者顯著延長 PFS達 18.9 月，降低 54% 的疾病進展風險，且各個亞組都有獲益。
第二關：OS 獲益
因為 PFS 有統計學意義，不消耗 α 值，可進行第二次序的 OS 分析。
FLAURA 研究顯示，奧希替尼 OS 達到 38.6 個月，是首次超過三年的中位 OS創造了 EGFR-TKI 單藥治療的最長 OS 記錄的 TKI。
第三關：CNS 獲益
因為 OS 有統計學意義，不消耗α值，可進行第三次序的 CNS 分析。
在 FLAURA 研究中對於基線存在 CNS 轉移的患者，相比一代 TKI，奧希替尼顯著延長 CNS PFS達 15.2 月，降低 53% 的疾病進展風險的指南也推薦奧希替尼作為一線治療適應證。
2020 年 5 月 23 日，2020 年中國臨牀腫瘤學會非小細胞肺癌指南在眾人的期待中重磅發佈，新指南中，奧希替尼用於表皮生長因子受體突變陽性晚期非小細胞肺癌的一線治療推薦級別被上調為 I 級推薦，這是我國指南對奧希替尼相關循證醫學證據的充分認可，也是對奧希替尼臨牀治療價值的高度肯定。各大指南均提示，奧希替尼一線治療會給患者帶來更多獲益。
總結
更早選擇更多獲益
FLAURA 研究中能完成一代序貫三代的患者不足四分之一，同時，五大真實世界研究也顯示二線有機會接受奧希替尼治療的患者更少。由此，奧希替尼一線使用可以讓更多的患者獲益，也是目前優選的治療策略。
校稿 / 審核專家
姚文秀 教授
四川省腫瘤醫院
腫瘤學博士，腫瘤內科主任醫師
腫瘤內科中心副主任兼胸部腫瘤內科主任
電子科技大學醫學院及成都醫學院碩士生導師
四川省抗癌協會腫瘤疼痛學專委會主任委員
中華醫學生物免疫學會腫瘤學分會副主任委員
中華免疫學會四川分會腫瘤免疫副主任委員
四川省女醫師協會腫瘤治療專委會副主任委員
四川省腫瘤性疾病醫療質量控制中心業務主任
成都市腫瘤預防與控制專委會副主任委員
四川省有突出貢獻優秀專家
四川省國際醫學交流促進會理事
四川省衞生廳學術技術帶頭人
擔任《腫瘤預防與治療》雜誌編委
主持四川省科技廳和衞生廳課題及吳階平科學基金課題多項
張樹才 教授
首都醫科大學附屬北京胸科醫院
腫瘤科主任，主任醫師，博士生導師
北京抗癌協會副理事長
北京抗癌協會肺癌專業委員會主任委員
中國老年腫瘤專業委員會肺癌分委會副主任委員
中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會副主任委員
北京市腫瘤治療質量控制和改進中心專家委員會副主任委員
首都醫科大學腫瘤學系肺癌學組組長
中華醫學會腫瘤學分會委員會委員
中國抗癌協會腫瘤臨牀化療專業委員會委員
中國醫促會胸部腫瘤分會及肺癌預防與控制分會常務委員
全國衞生產業企業管理協會腫瘤預防與治療康復分會副會長
中國控制吸煙協會控制吸煙與肺癌防治專業委員會常務委員
世界疼痛醫師協會中國分會癌痛專業委員會副主任委員
首都醫科大學肺癌診療中心副主任
參考文獻
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CCTS 專家共識：臨牀試驗中多重性問題的統計學考慮
Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer : a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1454‐1466.
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