公元前331年10月1日，馬其國王亞歷山大率領遠征軍與波斯國王大流士三世率領的大軍在底格里斯河上游高加米拉村附近進行了一場決定性的會戰。這場會戰，在西方軍事史中，被認為是改變古代世界局勢的“一次偉大會戰”，亞歷山大本人從此也被認為是“歷代最優秀的騎兵指揮之一”。
馬其頓地處希臘北部，公元前五世紀初，馬其頓還處在軍事民主制時期。公元前四世紀中期馬其頓開始強盛，國王腓力二世進行了一系列改革。在軍事上，他建立常備軍，將希臘重步兵方陣改良為馬其頓方陣。腓力二世憑藉馬其頓方陣，在很短時間內攻佔了整個馬其頓和色雷斯的沿海地區，又利用希臘城邦間的矛盾，奪取了愛琴海北岸的廣大地區。
公元前338年，腓力率大軍南下，大敗反馬其頓派聯軍於喀羅尼亞。第二年，腓力在科林斯召開全希臘會議（斯巴達除外），決定建立同盟，由馬其頓領導希臘聯軍對波斯作戰。但是腓力還未來得及東征，就於公元前336年在女兒的婚宴上被刺身亡。其子亞歷山大（前356-323）繼位。亞歷山大在穩固了後方之後，於公元前334年春天率馬其頓軍遠征波斯。
當時的波斯帝國內部矛盾重重。主要表現在埃及的獨立、巴比倫的起義、小亞細亞和美索不達米亞爆發的反波斯統治的各種事件上，帝國境內各被征服的人民反波斯統治的鬥爭從未停止過。統治集團內部經常發生爭鬥，宮廷陰謀層出不窮。這嚴重地削弱了帝國的統治力量。公元前336年，科多曼登上波斯王位，號大流士三世。此時的帝國已處於崩潰的前夜，西部各省人民十分痛恨波斯的統治，私下裏和希臘城邦往來，想要脱離波斯爭取獨立。帝國的軍隊腐敗不堪，士氣低落，武器裝備也殘缺不全。
公元前334年春天，馬其頓王國向波斯帝國宣戰。藉口是波希戰爭時期，波斯人曾經蹂躪過希臘的聖地，又參與了謀殺腓力二世。亞歷山大率領三萬步兵、五千騎兵、一百六十艘戰艦渡過赫勒斯滂海峽（今達達尼爾海峽），進入亞洲。首敗波斯於小亞細亞的格拉尼科斯河畔。此後基本未遇抵抗，就佔領了小亞細亞，並向敍利亞推進。公元前333年秋，馬其頓軍和波斯軍隊大戰於伊蘇斯，由於亞歷山大的勇猛進攻，大流士三世嚇得棄陣而逃，馬其頓軍大獲全勝。此後亞歷山大拒絕大流士三世的議和要求，率軍進入腓尼基、埃及。
馬其頓夥伴騎兵
公元前331年春，亞歷山大在埃及完成了軍隊休整，率軍向東進發，穿過敍利亞，到達了美索不達米亞。9月22日，渡過底格里斯河。24日，前鋒部隊與波斯騎兵發生小規模戰鬥。從俘虜口中得知大流士三世率領的大軍駐紮在離此地不遠的高加米拉村一帶。大流士三世在與亞歷山大議和失敗後，一直企圖組建一支能夠擊敗亞歷山大的新軍。但是正如戰史評論家所説，最必要的步驟其實是將大流士本人調離指揮崗位。
大流士對刀輪戰車寄以厚望
波斯人新徵集的騎兵都裝備了標槍和新式短矛，但是由於失去了西部各省，無法招募作戰勇敢的希臘僱傭兵，在這種情況下，避免決定性的會戰，逐步消耗亞歷山大的力量才是上策。但是大流士出於維護個人尊嚴的目的卻不可能這樣做。為了對抗馬其頓方陣，大流士三世專門組建了一支擁有二百乘刀輪戰車的突擊力量。據古希臘傳記作家阿里安在他的《亞歷山大遠征記》中記載，大流士三世統帥的部隊總數是：騎兵四萬，步兵一百萬，刀輪戰車二百輛，還有戰象十五頭。而亞歷山大只有七千名騎兵和四萬名步兵。
亞歷山大在得知大流士的消息後，立即下令部隊就地休整，同時派出斥候對波斯軍的部署和整個戰場進行詳細的偵察。最後亞歷山大對全體將士進行動員，要求每個人必須做到，在遇到危險時想到紀律，進軍中需要安靜時要鴉雀無聲，需要歡呼時要喊得響亮，全軍都要牢記，個人的疏忽會造成全軍的危險，個人的努力也有助於全體的成功。
9月30日，馬其頓與波斯軍隊都擺開了陣勢，相距只有不到兩公里。大流士在得知亞歷山大率軍逼近後，立即下達備戰命令。波斯軍的整個陣勢分兩部分。前部分陣勢的左右兩翼由騎兵和部落兵組成，此外左翼有一百輛戰車，右翼五十輛，全軍中央是國王大流士的本部，由波斯皇族部隊的步兵，弓箭手、騎兵等組成方陣，方陣兩側是波斯騎兵，十五頭戰象和五十輛戰車。後部分陣勢主要是步兵。
大流士三世的設想是利用兩翼優勢騎兵和獨有的戰車，從兩側迂迴到馬其頓軍隊後面進攻。波斯軍隊擺好陣勢後，由於害怕亞歷山大會在夜間發動突襲，加之正面沒有塹壕保護，就全副武裝地整整站了一夜，這導致整個部隊都感到十分的疲勞，而且一直擔驚受怕。亞歷山大針對大流士的戰術，採取了相應的對策：兩翼配置騎兵和輕裝步兵，中央是馬其頓方陣，由亞歷山大親自指揮。馬其頓方陣後，又配置了一個後方方陣，作為預備隊。
第二天，太陽剛剛升起，兩軍相向行進，當馬其頓軍隊逐漸接近波斯軍隊時，亞歷山大並沒有直接發起進攻，而是向着波斯軍的左翼斜向運動。波斯軍隊看到這情形，也沿着平行的方向，跟着移動。馬其頓軍隊逐漸走到了波斯人事先剷平的預定戰場之外。大流士看到這種情況，很快意識到，一旦離開平地，他的戰車就將失去作用，於是下令左翼前沿部隊包抄亞歷山大的右翼，以迫使其停止移動。亞歷山大迅速派出步兵阻截，但是被波斯軍壓倒優勢的騎兵擊敗，亞歷山大又派一部分騎兵增援，而大流士三世則派出更多的騎兵，於是一場騎兵會戰開始了。
馬其頓人的騎兵在交戰中損失慘重，這是因為波斯騎兵佔有數量上的優勢，同時波斯騎手和馬匹還擁有較好的護身甲。雖然如此，但馬其頓軍隊還是堅決頂住了波斯軍隊的衝擊。同時，大流士三世出動刀輪戰車，衝向馬其頓方陣。當刀輪戰車衝來時，方陣前的弓箭手、標槍手以齊發的排箭進行射擊，然後又一齊衝上去砍殺駕駛戰車的車伕，結果刀輪戰車未發揮任何作用，就被收拾掉了。
接着大流士又把他的步兵方陣調上來，同時命令左翼騎兵繞過馬其頓軍的右翼，插向亞歷山大後方，企圖形成包圍。亞歷山大急派騎兵攻擊波斯軍隊左翼，當波斯軍隊出現缺口時，亞歷山大親率精鋭騎兵向突破口衝去，高聲喊殺，直撲大流士，一瞬間就形成了肉搏戰。亞歷山大身先士卒向波斯軍隊衝殺，士兵們用長矛猛扎波斯兵的臉。馬其頓方陣嚴整堅實，也緊緊地跟上來。這一聲勢驚人的突擊導致大流士三世嚇破了膽，於是他又一次撥轉馬頭，逃之天天。
主帥放棄指揮逃離戰場，波斯人的中軍立時陷入一片混亂之中，而亞歷山大的軍隊卻越戰越勇，經過幾次連續的衝鋒，衝破了波斯軍隊的陣線。與此同時，馬其頓軍左翼的戰鬥也在激烈地進行着，由於馬其頓軍右翼的斜進，使左翼落在右翼之後，出現了缺口，擔任保護波斯中央方陣任務的右翼波斯騎兵趁虛而入，直撲馬其頓軍的輜重部隊。由於輜重部隊缺乏準備，受到突然攻擊亂作一團。
馬其頓後方方陣看到這個情況，立即從波斯軍背後發起攻擊。當這裏的戰鬥緊張地進行着時，波斯軍隊的右翼部隊還不知道大流士三世已逃、左翼敗北的消息，還在向亞歷山大的左翼包抄，進行側面攻擊。馬其頓左翼部隊陷入被波斯軍兩面夾擊的窘境，指揮官派人把這裏發生的緊急情況告訴正在追趕大流士的亞歷山大。亞歷山大迅速回兵，向波斯軍右翼進攻，此時波斯軍右翼騎兵恰好退過來，於是整個戰役中最激烈的騎兵會戰開始了。波斯騎兵一箇中隊一箇中隊地成縱隊擺開，和亞歷山大的騎兵面對面的衝擊。雙方士兵都想衝破對方的阻撓，彷彿這樣才是一條生路。最後亞歷山大騎兵付出較大代價才獲勝。
這場會戰，波斯軍隊遭到了毀滅性打擊。關於這場會戰中雙方死亡的數字，史學家們眾説紛紜。阿里安估計波斯軍被殺者三十萬人，被俘者更多，而亞歷山大只損失了一千匹馬，一百名士兵。還有人説波斯軍隊戰死四萬人，馬其頓三百人，也有人説波斯軍隊戰死九萬人，馬其頓軍五百人。這場會戰的失敗導致波斯帝國再也沒有力量來和亞歷山大爭鬥，於同年被亞歷山大徹底征服。