RET（Rearranged during transfection）基因位於10號染色體，它所編碼的RET蛋白是一種存在於細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK）， 其變異類型主要包括與KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突變，以及M918T等位點的點突變，人們常見的RET突變主要發生在甲狀腺癌、非小細胞肺癌等多種癌症類型裏，雖然其在非小細胞肺癌中的發病率只有2%，但是我國的患者基數非常大，臨牀治療中這類患者並不少見，而RET融合在年輕患者中更為常見，特別是 年輕的非吸煙肺腺癌患者，發生率高達7%-17%。 RET在腫瘤中的兩個主要的活化機制
RET篇概要
檢測方法
1.多數RET融合NSCLC臨牀試驗的檢測方法為FISH和NGS方法結合
靶向治療
首選治療
2.LIBRETTO-001研究：Selpercatinib(LOXO-292)，經治患者ORR 64%，PFS16.5個月，腦轉移顱內客觀緩解率為91%；初治患者ORR 85%。
3.ARROW研究：普拉替尼(BLU-667)，經治ORR為61%， DoR尚未達到（＞15.2月）；初治ORR為73%，DoR為9個月。中國亞組報道與此類似，並獲批。
其他推薦（具有一定療效，但毒性顯著）
4.NCT01639508研究：卡博替尼，ORR 28%、PFS 5.5個月、DOR 7個月、OS 9.9個月。
5.LURET研究：凡德替尼，ORR 53%、DCR 90%、PFS 6.5個月、OS 13.5個月。
耐藥機制
6.出現溶劑前沿突變（RET G810R/S/C）
化療、免疫治療
7.詳見正文
肺癌驅動基因檢測方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等，IHC（免疫組化）目前沒有可靠的RET抗體，有較高的假陽性率和假陰性率；FISH（熒光原位雜交技術）是目前檢測肺癌融合基因的標準方法，但RET融合陽性閾值尚無標準，而且不能區分不同類型的融合伴侶，同樣有較高的假陽性率和假陰性率；RT-PCR（逆轉錄聚合酶鏈反應）能檢測已知的融合伴侶；NGS（下一代測序）檢測敏感性高，能檢測不同的融合伴侶，但測序難度大。 多數RET融合NSCLC臨牀試驗的檢測方法為 FISH和NGS方法結合。 LIBRETTO-001研究是一項I-II期臨牀試驗，共在12個國家65個研究中心進行，納入患者為年齡≥12週歲，且有組織病理學或細胞病理學確認的晚期或轉移性實體瘤患者，RET基因突變狀態可基於FISH、PCR或二代測序進行，檢測結果不需要中心實驗室進行確認，患者PS評分0~2分，且具有充分的器官功能。既往接受過免疫檢查點抑制劑、多靶點TKI類藥物治療或化療的患者均允許入組。既往經治的腦轉移或腦轉移穩定超過兩週的患者允許入組。符合入組標準的患者，在I期研究中，劑量範圍從20mg每天一次到240mg每天兩次；在隊列擴展或II期臨牀研究中，接受推薦劑量160mg，每日兩次的Loxo-292治療。治療應當持續進行，直至疾病進展、出現不可耐受毒性反應、患者撤銷知情同意或死亡，每28天為一個治療週期。疾病出現進展後，若研究者認為患者可繼續從Loxo-292治療中獲益，允許繼續接受該藥物治療。
本研究主要終點為獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括顱內ORR、無進展生存（PFS）、反應持續時間以及安全性。所有客觀反應的評估須在4周後進行確認。第一年每8周進行一次療效評估，隨後每12周進行一次療效評估。
從2017年5月至2018年12月，連續納入了總共105例至少接受過鉑類化療的RET融合陽性晚期NSCLC患者，這些患者在本試驗的1期劑量遞增部分（49例患者）以及本試驗的1期劑量擴增或2期部分（56例患者）接受了治療。此外，從2017年12月至2019年6月，還納入了39例未接受過治療的晚期RET融合陽性NSCLC患者。 研究結果：1. 經治患者，獨立審核委員會評估： 客觀緩解率為64%。不論患者是否接受過抗PD-1或抗PD-L1藥物或者多靶點激酶抑制劑治療，均觀察到緩解。中位隨訪12.1個月時，63%（42/67）的緩解仍持續。中位無進展生存期為16.5個月。共有5例患者（5%）失訪或退出。 右圖字解：圖A，研究者評估靶病灶變化；圖B，獨立審核委員會評估的接受過鉑類化療患者的顱內靶病灶變化；圖C，研究者評估的未接受過治療患者靶病灶變化。
研究者評估：客觀緩解率為70%。中位隨訪14.8個月時，58%（42/73）的緩解仍持續，71%（52/73）的緩解患者仍在接受治療（部分患者在發生RECIST進展之後繼續接受治療，因為仍有臨牀獲益）。在接受過鉑類化療的全部患者和接受過抗PD-1或抗PD-L1治療的患者亞組中，中位緩解持續時間相似。中位無進展生存期為18.4個月。 腦轉移：在38例腦轉移的患者中，有11例可測量，根據獨立審核委員會的評估，顱內客觀緩解率為91%（10/11），包括3例完全緩解（27%）、7例部分緩解（64%）和1例疾病穩定。中位CNS緩解持續時間為10.1個月（95% CI，6.7～NE）。 2. 初治患者，在39例未接受過治療的患者中，根據獨立審核委員會的評估，客觀緩解率為85%（95% CI，70%～94%）；根據研究者的評估，客觀緩解率為90%（95% CI，76%～97%）。 安全性（良好）： 最常見的3級或4級不良事件包括高血壓（14%）、丙氨酸轉氨酶水平升高（13%）、天冬氨酸轉氨酶水平升高（10%）、低鈉血癥（6%）和淋巴細胞減少（6%）。本試驗觀察到6起5級不良事件（4%的患者），包括膿毒症（2例），以及心臟停搏、多器官功能障礙綜合徵、肺炎和呼吸衰竭（各1例）。研究者認為這些事件與Selpercatinib無關。 接受selpercatinib治療的144例RET融合陽性NSCLC患者發生的不良事件
另外，在接受Selpercatinib治療的全部531例患者中，160例（30%）因與治療相關的不良事件而需要降低劑量，12例（2%）因與治療相關的不良事件而將selpercatinib停藥，其中最常見的為丙氨酸轉氨酶水平升高（2例）和藥物過敏（2例）。 ARROW研究是一項全球性I/II期臨牀研究，旨在評估普拉替尼(Pralsetinib，BLU-667)在RET融合陽性非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和其他RET融合的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。 ① 在先前接受過鉑類化療的87名RET融合NSCLC患者中，最常見的RET融合伴侶為 KIF5B（75%） 和 CCD6（17%）。總緩解率（ORR）為 57％，完全緩解率（CR）為 5.7％，部分緩解率（PR）為 52%，中位緩解持續時間（ DOR）未達到（>15.2月），80%有效患者的緩解時間超過6個月。 ② 27名未接受過鉑類化療的初治RET融合NSCLC患者中，最常見的RET融合伴侶為 KIF5B（70%） 和 CCD6（11%）。總緩解率（ORR）為 70％，完全緩解率（CR）為 11％，部分緩解率（PR）為 59%，中位緩解持續時間（DOR）為9個月，58%有效患者的緩解時間超過6個月。 2020年ASCO大會更新研究數據：ORR高達65%，其中初診患者的ORR更是高達73%，既往經含鉑治療患者的ORR也達到了61％。疾病控制率（DCR）達93%。 2020年WCLC年會報道了中國亞組數據：截至2020年5月22日，共有來自10箇中國研究中心的37例晚期RET融合陽性NSCLC患者納入了全球ARROW研究，並接受起始劑量為400 mg（每日一次）的普拉替尼治療。所有患者都接受了至少一種鉑類化療方案，約一半(49%)的患者曾接受過≥3種系統治療方案。腫瘤緩解通過BICR按照RECIST 1.1進行評估。 在按照BICR判定的32例基線有可評估病灶的患者中， 確認的客觀緩解率(ORR) 為56%(95% CI: 38-74%), 包括1例完全緩解和17例部分緩解(PR)，除此之外，還有2例PR待確認。 疾病控制率（DCR）為97% ，其中1例不可評估。18例確認緩解的患者中，至首次緩解的中位時間為1.9個月。 截至數據截止日，有89%（16/18）的確認緩解患者仍在接受治療。中位緩解持續時間（DOR）未達到 ，6個月的DOR率為83%，並且無論RET融合基因型如何，均有緩解。 本次報告的結果顯示，對於ARROW研究中既往接受過鉑類化療的RET融合陽性非小細胞肺癌中國患者，普拉替尼 (400mg每日一次) 的療效和安全性與此前報道的全球患者的數據一致。 2021年3月23日，國家藥監局已批准普拉替尼用於治療經含鉑化療的RET融合陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。 卡博替尼是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對於RET的選擇性並不強，並且毒性顯著。NCT01639508[1]是一項卡博替尼治療RET融合NSCLC的二期臨牀試驗，26位晚期RET融合NSCLC患者，全部是腺癌，中位年齡59歲，65%不吸煙，31%偶爾吸煙，50%接受過至少一次化療，均未使用過RET抑制劑，38%有腦轉移，KIF5B-RET類型佔62%。
療效：卡博替尼60mg每天一次，25位患者可供評估，總有效率28%，中位無進展生存期5.5月，中位緩解持續時間7月，中位總生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超過半年，其中4名超過一年，有效時間最長的一名已經超過3年。5名未經放療的無症狀腦轉移患者經卡博替尼治療後，4名MRI影像顯示有縮小。有效的RET融合類型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET沒有發現響應。
安全性：不良事件發生率高達96.2%，最常見3級治療相關AE是無症狀脂肪酶升高（15%）、丙氨酸氨基轉移酶（8%）、天冬氨酸氨基轉移酶（8%）、血小板減少（8%）和低磷血癥（8%）。19名（73%）患者因3級治療相關AE需藥物減量。
凡德他尼也是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對於RET的選擇性也不強，並且毒性顯著。Ⅱ期LURET研究中[2]，19名RET融合陽性NSCLC患者接受凡德他尼（300mg qd），主要研究終點是獨立評估的ORR。 左圖：患者基線特徵；
右圖：療效分析
研究達到主要終點，17名可評估患者中，ORR為53%，中位DOR為5.6個月，中位PFS 4.7個月。12個月OS率47%，中位OS 11.1個月。16名明確融合類型的患者中，10名為KIF5B-RET，6名為CCDC6-RET，ORR分別是20%和83%，中位PFS分別是2.9個月和8.3個月。12個月OS率分別是42%和67%。最常見3-4級AE為高血壓（58%）、腹瀉（11%）、皮疹（16%）、皮膚乾燥（5%）和QT間期延長（11%）。21%因AE停藥，84%需要治療中斷。嚴重AE發生率為11%。 2021年lung cancer公佈了最終分析PFS和OS的更新數據[3]。19例患者的有效率為53% [90% CI 31-74])，達到主要研究終點。19例患者的中位PFS為6.5個月，中位OS為13.5個月，12個月的OS率為52.6%。按照RET融合形式進行亞組分析顯示，KIF5B-RET融合患者PFS和OS分別為2.9個月及10.5個月；CCDC6-RET融合患者的PFS和OS為8.4個月和NR（95%CI 9.9-NR）。安全性與之前報道類似。 參考文獻
[1]Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30562-9.
[2]Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30322-8. [3]Kiyotaka Yoh，Takashi Seto，Miyako Satouchi，et al.Final survival results for the LURET phase II study of vandetanib in previously treated patients with RET-rearranged advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,2021 Lung Cancer. 2021 May;155:40-45.https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.03.002 本文轉載自其他網站，不代表健康界觀點和立場。如有內容和圖片的著作權異議，請及時聯繫我們（郵箱：guikequan@hmkx.cn）