頭面部形態是一項由複雜形態組合形成的遺傳性狀。不同羣體的頭面部特徵具有顯著差異，與人類的起源、遷徙及進化具有緊密的關聯。
相較於歐洲人，東亞人的面頰更突出，眉弓、鼻部更為平緩。這種差異是由什麼遺傳因素影響造成的？是否存在自然選擇作用？同時，人臉形態數據維度高且複雜，如何結合數學與生物學進行頭面部表型的量化？
中科院上海營養與健康研究所汪思佳研究員團隊和中科院院士、復旦大學金力教授團隊聯合國內外科研機構通過迄今為止最大規模的東亞人羣數據，從遺傳與進化的角度，解析了人類頭面部表型差異熱點規律，揭示了部分東亞獨特面部形態的遺傳作用機制，也定位出了造成歐亞面部差異的遺傳因素。
北京時間2022年4月7日晚，相關研究成果以《構成東亞和歐洲人羣面部形態差異的遺傳變異》（“Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations”）為題發表於國際權威期刊《自然·遺傳學》（Nature Genetics）。
金力表示，本項成果是在人類表型組計劃推進過程中，以表型組學理念、範式和方法開展生命科學研究的又一次成功嘗試。首次闡明瞭不同人羣面部表型差異的潛在遺傳基礎，大大拓展了東亞面部表型遺傳學的知識，對人類自身的認識具有重大意義。
優化表型量化，解析東亞面部遺傳結構
研究人員基於近10,000例3D人臉圖像，構建了一套結合解剖學信息的面部分割方法，使面部表型能完美對應到解剖學位置，為後續開展遺傳學解析奠定了基礎。研究組利用多變量典型相關分析，定位了244個影響東亞羣體頭面部形態的遺傳變異，證實面部特徵作為典型的複雜性狀由多基因共同影響。
團隊還與歐洲團隊合作，進一步發現亞歐差異信號的原因。研究還發現頭面部相關基因主要富集在胚胎髮育後期調控基因的增強子中，參與骨骼系統發育、區域化模式調控以及組織生成等功能。
全表型組關聯分析（PheWAS）則發現，影響面部形態的相關遺傳位點也影響着體成分、體質和毛髮等其他人體表型特徵。
值得一提的是，本研究發現，面部形態表型相關的位點rs6843082與房顫風險存在顯著關聯，相關位點曾被報道可能影響心源性栓塞性中風和缺血性中風，這提示我們——面部特徵表型可能與心血管疾病的發病風險存在關聯。
為了挖掘亞歐人羣的關鍵面部差異的遺傳基礎，研究團隊首次將多基因評分（Polygenic Score，PGS）的方法推廣到複雜形狀表型上，創新性地提出了多基因形狀分析（Polygenic Shape Analysis，PSA）方法，為面部形態的模擬提供了可視化基礎。
研究發現歐亞不同人羣的真實面部形態差異與利用PSA模擬的由遺傳因素影響的歐亞特徵一致性很高，進而定位了13個影響東亞特有面部特徵相關的遺傳因素。同時，相關位點無論從效應還是產生時間上而言，都能較好地符合東亞起源/衍生的猜測。
比如，rs8068343作為SOX9附近的獨立位點，在歐亞之間具有顯著的頻率差異，造成鼻部更突出的基因型在歐洲佔據主導，研究者推測該位點很可能引起歐亞之間的鼻部差異，而SOX9附近的其餘三個位點更多的影響人羣內部差異。
集成選擇分析，揭示鼻部適應性選擇機制
這項研究利用了多種自然選擇分析方法，首次從遺傳角度挖掘了面部受到選擇的熱點區域，發現歐亞鼻部差異很可能由於在歐洲受到適應性選擇，在東亞受到遺傳漂變導致。
這一結論揭示了自然選擇導致不同羣體面部鼻子形狀產生差異的機制，同時，提示研究者下一步可以結合古DNA及氣候數據開展分析，將古人鼻部與眉弓形態的進化與氣候變化構建關聯，為東亞人羣體質表型的複雜性和多樣性演化機制提供了新思路。
復旦大學人類表型組研究院博士後張曼菲、復旦大學生命科學學院博士後吳思傑、中科院上海營養與健康研究所博士生杜思源、復旦大學人類表型組研究院博士後錢微為該論文共同第一作者，汪思佳研究員、李嘉睿博士和金力院士為該論文的共同通訊作者。
本研究得到中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、上海市級科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”、國家重點研發項目、國家自然科學基金、中國博士後科學基金資助項目、國家科技基礎性工作專項、中國科學院創新交叉團隊、CAMS醫學科學創新基金項目的共同資助。
作者：姜澎
編輯：姜澎
責任編輯：樊麗萍
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