ASCO指南：局部晚期食管癌的治療策略
目的：制定循證臨牀實踐指南，以協助局部晚期食管癌患者的臨牀決策。
方法：ASCO召集了一個專家小組，對最近發表的關於局部晚期食道癌患者診療方案建議的文獻(1999-2019)進行系統綜述。
結果：17項RCT符合納入標準。並儘可能分別提取鱗癌和腺癌數據。
建議：推薦對局部晚期食管癌患者進行綜合治療。1.腺癌患者建議給予術前放化療或圍術期化療。2.鱗癌患者建議予術前放化療或單純放化療。
前言
食管癌在全世界範圍內為第六大常見腫瘤，每年約有45萬死亡病例；其組織學類型可以分為鱗狀細胞癌和腺癌兩種。食管鱗癌在中國等東亞以及中東國家更為常見；而在西方國家食管腺癌較為常見。而局部晚期食管癌是指腫瘤侵犯局部結構或累及區域淋巴結，但沒有遠處轉移[美國癌症聯合委員會（AJCC）≥T2或N+，M0]。
外科手術一直是可切除局部晚期食管癌的主要治療方法，但單純食管切除術的總體預後較差，尤其是在鱗狀細胞癌中。為此，許多研究圍繞食管癌輔助和新輔助治療開展，以求改善局部晚期食管癌預後。該指南旨在為局部晚期食管和SiewertⅠ/Ⅱ型胃食管結合部腺癌患者提供基於證據和共識的治療方案建議。
本文研究的出發點：
1.對於局部晚期食管腺癌或鱗狀細胞癌的患者，推薦什麼治療方案？新輔助治療或輔助治療的首選方式是什麼？
2.我們研究的目標人羣是：局部晚期食管腺癌或鱗狀細胞癌的患者。
3.與單純手術相比，是否推薦新輔助治療或輔助治療？
研究結果
腺癌和鱗癌的新輔助化療VS單純手術
在英國醫學研究委員會的一項研究中，對新輔助化療和單純手術進行了比較，該研究在1992年至1998年間招募了802名患者(表2)。受試者中66%為腺癌、31%鱗狀細胞癌和2%未分化癌。本研究的長期(6年)隨訪結果發表於2009年。單純手術組的5年OS為14%，而新輔助化療組的5年OS為19%，HR：0.84 (95%CI，0.72-0.98)。鱗癌和腺癌之間的治療效果不存在顯著異質性(P=0.81)。兩治療方案在併發症、術後死亡率或腫瘤完全切除方面也沒有發現顯著差異。
腺癌圍手術期化療VS單純手術
在Ychou等人的研究中，對224例腺癌患者應用圍術期順鉑和氟尿嘧啶(CF)化療與單純手術進行了比較。發現圍術期化療對OS有顯著提升(HR=0.73；95%CI，0.61-0.88)。同樣也能改善PFS（HR=0.66；95%CI，0.53-0.81）和DFS（HR=0.65；95%CI，0.48-0.89）。兩組間腫瘤完全切除率或併發症沒有顯著差異。
腺癌新輔助放化療VS單純手術
4項RCT符合局部晚期腺癌患者新輔助放化療與單純手術比較的納入標準。兩組的併發症發生率相似(表4)，儘管先前在一項包括早期研究的薈萃分析中報告了較高的CRT治療相關死亡率。CRT組OS無顯著改善(HR=0.87；95%CI，0.63至1.20)。兩組的併發症發生率相似。此外，與單純手術相比，新輔助放化療組的腫瘤完全切除率明顯更高(RR=1.32；95%CI，1.21-1.43)。
鱗癌新輔助放化療VS單純手術
6項RCT符合局部晚期鱗癌患者新輔助放化療與單純手術比較的納入標準。OS（HR=0.68; 95% CI, 0.55-0.84）和DFS（HR=0.59; 95% CI, 0.45-0.79）數據支持局部晚期食管鱗癌採用新輔助放化療方案。
比如CROSS試驗的鱗癌患者數據顯示，單獨手術的中位生存期為21.1個月，而新輔助放化療的中位生存期為81.6個月(HR=0.48；95%CI，0.28-0.83)。除心律失常外（新輔助放化療13%，單純手術4%；P=0 .001），圍治療期內死亡率與不良事件發生率無顯著差異（新輔助放化療2.2% vs 單純手術0.4%; P=0.212）。由於不同研究對結果測量的定義不一致，未對併發症進行精確meta分析。
腺癌新輔助化療vs新輔助放化療
3項試驗符合局部晚期腺癌患者新輔助化療與新輔助放化療比較的納入標準。
在NeoResI試驗，報告了CRT組原發腫瘤的完全病理反應率較高(28%vs9%)；但CRT組和CT組的5年OS(CRT42.2%vsCT39.6%；P=0 .60)和5年PFS(CRT38.9%vsCT33%；P=0.82)沒有顯著差異。在整個研究人羣中，CRT組因術後併發症而死亡的患者明顯較CT組更多(8vs1；P=0.02)。
在Burmeister試驗，報告了CRT組的組織病理學反應顯著高於CT組（31%vs8% P=0.01），但在PFS、OS、手術併發症率，毒性反應方面兩者無顯著差異。
鱗癌新輔助化療vs新輔助放化療
NeoResI試驗中，對於相對較少的食管鱗癌患者(50例，僅佔28%）未發現3年OS的差異(RR=1.08；95%CI，0.65-1.80)，5年OS亦無差異(42.2%vs39.6%；P=0 .60).
鱗癌新輔助化療vs圍術期化療
納入343例鱗癌患者的一項RCT試驗對圍術期CT與新輔助CT進行了比較。
圍術期CT組無復發生存率(HR=0.62；95%CI，0.49-0.73)和OS(HR=0.79；95%CI，0.59-0.95)顯著高於對照組。且在新輔助CT基礎上增加輔助CT不會顯著增加毒性作用。
鱗癌新輔助化療vs輔助化療
在一項對II期和III期食管鱗癌患者的研究中，兩者無進展生存率和腫瘤完全切除率沒有差異，但相較輔助CT，新輔助CT的死亡率明顯更低。
鱗癌新輔助放化療VS單純放化療
Stahl等人研究：針對T3或T4期鱗癌患者人羣，新輔助放化療和單純放化療對比。結果：新輔助放化療組表現出局部控制率明顯改善，但是毒性明顯提升（住院死亡率很高(11.3%)，在研究的後期有所下降。），並且沒有生存獲益。
鱗癌輔助放化療VS單純手術
鱗癌患者的一項RCT研究，關於手術+輔助放化療(左或右開放性食管切除術)與單純手術(左或右開放性食管切除術)的比較。在對158名患者的分析中，輔助放化療組較單純手術PFS有顯著改善(RR=2.87；95%CI，1.09-7.59)，但十年OS未見明顯差異(RR=1.95；95%CI，0.97-3.92)。該試驗還發現：術前放化療組和術後放化療組的總生存率和無進展生存率沒有顯著差異(P＞0.05)。
建議
1.對於局部晚期(≥T2或N+，M0)食管癌患者，與單純手術相比，是否推薦手術外還進行新輔助治療或輔助治療?
對於局部晚期食管癌患者應推薦多學科綜合治療。對於局部晚期食管腺癌和/或鱗狀細胞癌患者，術前化療、圍手術期化療和術前放化療三種治療方案同單純手術方案相比，前三者顯著的改善總生存，同時未顯著增加毒性（表1～4）。
此外，專家組提示患者診斷為早期食管癌（T2，N0），診斷分期常常並不準確。對於此類患者，經多學科專家討論後可考慮行單純手術治療；若分期準確，對於低危cT2N0病變（分化良好，＜2cm）的患者單純手術可能更合適。另外，對於早期食管癌（T1～T2，N0）患者，術前放化療方案不如單純手術治療。
2.對於局部晚期食管腺癌患者，新輔助治療或輔助治療的首選方式是什麼？
對局部晚期食管腺癌患者應進行術前放化療或圍手術期化療。
對於局部晚期食管腺癌，術前化療與圍手術期化療較單純手術顯著提高患者生存（表1和2）。
對術前放化療與單獨手術對腺癌患者總體生存的影響進行了薈萃分析（表3），專家組認為這兩項研究的優勢和侷限性都有助於分析。一項研究無統計學意義的結果包括較早的患者人羣（1994～2000年）和使用低於標準劑量的35Gy的放射劑量。另一項CROSS研究包括較為近期的患者人羣（2004-2008年），風險比（HR）為0.75（95％CI，0.56-1.01；P=0 .059），而該分析不足以檢測組織學亞組之間的差異。綜合而言，這一結果的證據質量較低。專家組還考慮了食管腺癌亞組中，術前放化療對於完全切除率的獲益。基於以上因素，專家組推薦腺癌患者行術前放化療，特別是較大尺寸的腫瘤。
術前放化療和術前化療方案在總生存或治療相關死亡方面並無顯著差異。
需要指出的是，目前暫沒有符合比較術後化療和單獨手術方案優劣的研究。
分組建議：
對於不可手術的患者，推薦放化療。
對於不適合放療或術後化療的患者，應考慮術前化療。
相較化療，放化療術後併發症可能更嚴重。應根據腫瘤部位和其他因素考量放療方案患者的耐受力。
對於不太適合手術或未切除乾淨的手術患者需增加放療。適當的手術質量和手術程度包括清晰的手術切緣和淋巴區域充分的淋巴結清掃，目的是至少清掃16～18個淋巴結，最好＞20個淋巴結。淋巴結清掃區域和手術程度取決於腫瘤位置。
3.對於局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，首選的新輔助或輔助治療方式是什麼?
對於局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，推薦行術前放化療或單純放化療。
局部晚期食管鱗狀細胞癌和腺癌均可從放化療方案獲益，但研究顯示，放化療對於鱗狀細胞癌患者療效更為突出（表3和4）。
一項研究顯示在總生存和無復生存方面，圍手術期化療效果顯著高於術前化療。
兩項薈萃研究分析發現，對於鱗狀細胞癌患者，術前放化療與單獨放化療相比在總生存方面無差異，但術前放化療治療相關的死亡率增高。
分組建議：
既往研究表明，對於放化療完全應答的患者，增加手術可能帶來的獲益最小。對於對放化療完全應答的鱗狀細胞癌患者，可以選擇監測，在進展時行挽救性手術。
對於不可放療的患者可考慮嘗試術前化療（無放療）。
對於位於頸段的食管癌患者，推薦行根治性放化療。對於持續或復發的患者可行手術治療。
雖然優選放化療和手術，但對於不能耐受或不願進行手術的患者，可選擇使用放化療方案。
討論
局部晚期食管癌的治療隨着疾病流行病學的變化(如腺癌的增加)、分期、手術和放射技術的改進而發展。因此，疾病管理往往是複雜和混亂的，有多種可選的治療策略。使用更具選擇性的證據基礎，該系統綜述和薈萃分析支持先前綜述的結論：新輔助療法和輔助療法具有顯著收益；當然獲益的同時也並存部分毒副作用。
因此，專家小組主張對局部晚期食管癌患者採用個體化治療方法，結合考慮組織學類型、遠處轉移和/或淋巴結轉移的可能、腫瘤大小和位置、手術方法、新輔助治療的反應以及基礎健康水平等，來應用多學科團隊管理方法。
比如對於具有手術適應症並有手術意願的鱗癌患者，且腫瘤不在喉的附近，專家小組將認為“新輔助放化療+手術”是首選方案，術後恢復良好的可能性較高。相比之下，對於合併症較多的患者，難以耐受手術和/或腫瘤位置不佳，在新輔助治療後不再手術繼以輔助放化療治療可能較好；如輔助放化療後疾病持續或復發，應考慮手術治療。
注：感謝來自浙江省台州醫院的陳棟醫生譯（師從陳保富教授），張波醫生校！！