在過去兩三年裏，國內創新藥除了license in國外產品以外，也在積極做license out。在諸多license out案例中，康方生物-B(09926)以50億美金的交易金額刷新中國藥企向海外授權藥物的交易記錄。
50億美元BD交易，Summit背後的頂級投資人力挺
智通財經APP瞭解到，12月6日，康方生物發佈公告稱，公司第二款潛在全球FIC雙抗產品依沃西(PD-1/VEGF雙特異性抗體)license out，康方生物將授予Summit Therapeutics((SMMT.US))於美國、加拿大、歐洲和日本的開發和商業化該產品的獨家許可權，並保留依沃西除以上地區之外的開發和商業化權利，包括中國。同時，公司在SUMMIT的協議許可地區擁有該產品的聯名品牌權益。
根據協議，公司本次將通過海外授權獲得最高50億美金的交易金額，其中首付款高達5億美金。另外在分成方面，康方生物將獲得淨銷售低雙位數分成，並且康方董事長兼CEO夏瑜博士將任Summit董事會成員。
值得一提的是，該筆交易額已刷新了百濟神州TIGIT授權給諾華的29億美金的記錄，受此消息的影響，康方生物股價大幅高開，盤中一度漲超30%，截至12月7日收盤，公司股價漲18.78%。
與此前中國藥企大都向國際製藥巨頭授權藥物説不同的是，康方生物本次license out的對象Summit總市值僅僅4.65億美金。據智通財經APP獲悉，目前Summit不僅沒有處於商業化銷售階段的藥物，甚至沒有一個處於臨牀試驗階段的管線，所有的管線都處於臨牀前甚至藥物研發階段。
因此這公司收入幾乎為0，並且由於研發開支，前三季度公司淨利潤虧損2138.5萬美元，賬上現金約1.22億美金。
從以上信息來看，Summit公司怎麼都不像有能力完成此次和康方的50億美元BD交易。
雖然Summit表面拿不出這麼多錢，但是公司在公告中表示將向普通股股東配股，若配股被完全認購，公司將獲得5億美元，恰好付清康方生物的首付款。
值得注意的是，Summit的大股東Robert W.Duggan是一個醫藥投資大拿，為世人所熟知的案例為Pharmacyclics和BTK。據悉，1997年到2003年，Duggan在一家叫做Computer Motion的公司擔任CEO，Computer Motion公司後來和一家叫做Intuitive Surgical的公司合併，也就是製造達芬奇手術機器人的那家公司Intuitive Surgical。
不僅如此，2008年到2015年，Duggan正是Pharmacyclics公司的董事會主席、CEO和最大的投資者，2014年伊布替尼上市，2015年Pharmacyclics以210億美金賣給了艾伯維。
伊布替尼和達芬奇手術機器人這兩款超級明星產品亦為Duggan帶來鉅額的財富。
2019年，Duggan加入Summit，持續為該公司投資很多錢，雖然Summit成立於2003年，但是隻有抗生素的藥出來，商業上有欠缺，因此一直沒有明確的方向，如今Summit超大額引進康方的雙抗，不難看出，Duggan博士看好接下來的雙抗市場。
此次交易的依沃西(AK112)是康方生物自主研發、也是全球行業內首個進入III期臨牀研究的PD-1/VEGF雙特異性抗體，可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，並同時阻斷VEGF與VEGF受體的結合。
推出國內首款雙抗，競爭壓力猶存
此前在諸如腎癌、非小細胞肺癌、肝癌等多種腫瘤中，PD-1/PD-L1與VEGF單靶點藥物的聯用已被證實均有不俗療效，因此PD-1/VEGF雙抗也有望成為下一代免疫療法。康方生物已開展兩項關於依沃西單抗的III期臨牀研究，包括：1)一項在一線非小細胞肺癌中對照帕博利珠單抗的頭對頭臨牀研究;2)克服非小細胞肺癌患者EGFR-TKI耐藥的臨牀研究。此外，CDE還授予了依沃西單抗3項突破性療法認定。
VEGF是實體瘤抗血管生成的核心靶點，而PD-1/PD-L1則通過激活腫瘤組織內的免疫細胞以殺傷腫瘤。依據Rienk Offringa等發表的綜述，目前已有大量研究證明兩者在抗腫瘤中的協同作用：
1)腫瘤微環境中，VEGF過表達促進Treg細胞招募，Treg細胞進而導致CD8+T細胞耗竭、以及M1樣TAM細胞極化為M2樣TAM，從而在腫瘤微環境中限制免疫活性。因此抗VEGF藥物通過降低微環境中的VEGF水平，對腫瘤免疫療法療效產生促進作用。
2)抗血管生成藥物可修復腫瘤內部血管異常，使其他治療藥物以及免疫細胞更容易進入腫瘤組織生效，一定程度上擴大治療的時間窗口。
3)免疫療法亦可以藉由上調IFN-γ等的表達來降低VEGF表達水平。
4)M2樣TAM、Treg、MDSC等細胞除參與腫瘤免疫調節外，同樣也對血管生成有促進作用，免疫療法聯合抗血管生成可進一步延長抗VEGF療法的有效時間。
憑藉着VEGF與免疫療法間的協同作用，近年VEGF與PD-1/PD-L1聯合用藥的臨牀試驗數目快速增長。依據Nature Reviews Drug Discovery綜述，2021年PD-1/PD-L1所有聯合療法臨牀試驗的近四分之一為聯用抗VEGF/R藥物。
從產品來看，依沃西進展最快的適應症為非小細胞肺癌。據弗若斯特沙利文，2021年中國肺癌新患者約81萬人，其中85%為非小細胞肺癌。EGFR突變是肺癌中最為常見的驅動基因突變類型，且中國患者羣體中的突變頻率較歐美更高：中國約38.4%晚期非小細胞肺癌患者存在EGFR突變，遠高於美洲人羣的24.2%與歐洲的14.1%。EGFR突變通常導致病人的預後更差，但攜帶此驅動基因突變的病人也對EGFR-TKI治療更為敏感。
而腫瘤免疫療法已成為非小細胞肺癌的支柱療法。2022年CSCO肺癌診療指南會推薦阿替利珠單抗與帕博利珠單抗單藥治療一線PD-L1陽性非小細胞肺癌，同時對PS功能狀態分數0-1分的病人，無論PD-L1表達狀態，均推薦含鉑雙藥化療聯用PD-1/PD-L1。因此，依沃西存在極大的市場空間。
不過由於PD-1/PD-L1抗體在非小細胞肺癌中的優秀療效與龐大的患者羣體，眾多藥企紛紛將PD-1/PD-L1抗體佈局肺癌領域，進而導致該領域競爭激烈。目前國內已有8款PD-1/PDL1抗體獲批治療一線非小細胞肺癌，此外還有20款候選藥物處於關鍵性臨牀。
由於國內藥企在PD-1/L1上出現扎堆的現象，導致在雙抗的靶點選擇和作用機制上也有明顯的扎堆情況產生。
去年11月，CDE發佈《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨慶研發指導原則》，在對照藥學/方案選擇上提出更高要求，限制大量重複甚至是me-worse的創新藥推向臨牀，維護患者利益。在臨牀門檻提高和市場格局變化下，低水平的重複創新將被逐步淘汰。
另外雖然康方生物已經進入三期，但市場競爭激烈程度可見一斑，雖是雙抗市場，但其競爭壓力不亞於PD-1，PD-1的“悲劇”或再次重演。
再看康方的核心產品卡度尼利(AK104)，一款可同時靶向 PD-1 和 CTLA-4 的雙抗品種，2L/3L宮頸癌適應症於2022年6月29日獲批上市，是首個上市的國產雙抗品種。後續適應症，包括一線宮頸癌、一線胃腺癌/胃食管腺癌、早期階段肝細胞癌的新輔助治療等處於臨牀三期。
由於雙抗具備相比聯合用藥，副作用更小，耐藥性也更好;能夠靶向過去不可成藥的靶點;與組合療法中單一抗體的藥物開發相比，雙抗可以降低開發成本、臨牀試驗、法規審查的預算等優勢，因此雙抗產品上市後快速增長。
2014年上市安進倍林妥莫上市，至2020年，其銷售額為3.79億美元，年複合增速達138%。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗上市，至2020年，其銷售額達到21.9億瑞士法郎(摺合約23.35億美元)，年複合增長率達313%。
目前中國尚未有雙抗產品上市，根據弗若斯特沙利文的數據，預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元，2024-2030年增速54.3%;單抗市場規模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業增速高於單抗。
並且在全球範圍內，尚無PD-(L)1/CTLA-4 雙抗上市，共六款 PD-(L)1/CTLA-4 抗體正處於臨牀階段。包括康方生物的AK104、康寧傑瑞的KN046、百利藥業的 SI-B003、MedImmune的 MEDI-5752、Xencor 的 XmAb-20717、MacroGenics 的 MGD-019。其中，AK104 進展居前，是全球首個上市的PD-1/CTLA-4抗體。
作為三線用藥，康方生物自然需要更多方的擴展商業銷售渠道。除了有正大天晴紮實的銷售渠道以及自建的500多名商業團隊外，為了進一步強化公司的商業渠道，今年以來，康方生物先後與多寧生物、湖南省腫瘤醫院、華潤醫藥以及廣州醫藥達成戰略協議。
憑藉着國內首款的優勢，哪怕商業化並不突出的康方生物也能享受市場紅利，但等後續其他雙抗產品上市後，其市場較量也正開始。