文｜黃繹達
編輯｜鄭懷舟
來源 ｜36氪財經(ID：krfinance)
封面來源｜IC photo
創新藥產品與研發管線
在我們關於恆瑞醫藥的一篇智氪文章主要闡述的一大核心觀點就是恆瑞目前業績增長表現弱勢的原因，在於即受制於作為Pharma的歷史包袱，即六成以上的收入主要來自於商業化價值偏低且受集採影響的仿製藥（2021H1），同時大量在研的重磅藥品還未上市銷售。
那麼，當恆瑞在2018年決定停掉大部分仿製藥的研發項目，全面擁抱創新藥時，多年來佈局的研發管線、每年都在增長的高額研發投入、行業裏的江湖地位等等，都是市場之前看好恆瑞業務結構調整的關鍵因素。
因此，在對恆瑞的估值上，市場之前把大部分溢價都放在了其創新藥管線上，而對於過往的仿製藥、以及部分商業價值偏低的品種，則鮮有提及。
其中，創新藥管線既包括已經上市銷售的產品，也包括了在研項目。而在估值的維度上，不僅僅是看重具體品種，同時也看重不同開發階段下項目數量所構成漏斗形態的寬度。
所以，瞭解恆瑞的創新藥管線，是目前估定其投資價值的關鍵。從適應症來看，恆瑞已經上市銷售的創新藥正好對應其目前的收入結構，即主要以抗腫瘤和麻醉這兩大類為主。
其中，抗腫瘤管線的核心藥品有卡瑞利珠單抗（PD-1），吡咯替尼（HER1、HER2、HER4）、阿帕替尼（VEGFR）、氟唑帕利（PARP）等；麻醉管線的核心藥品是瑞馬唑侖。
而在研管線中，適應症雖然還是以抗腫瘤為主，但也包含了自免病、糖尿病、心血管疾病、抗感染、血液、疼痛管理、健康管理、眼科、呼吸系統等多個門類。所以，在未來隨着這些在研產品的相繼上市，恆瑞的以適應症為劃分標準的收入結構將會有比較大的變化。
技術路徑同樣是相當豐富，除了佈局相對傳統的小分子化藥、大分子單抗外，近年來的熱門技術平台也都有相應的研發與投入，比如雙/多抗、ADC、PROTAC、細胞療法、基因療法、mRNA等等。
靶點覆蓋方面，恆瑞在國內藥企中做到了首屈一指，除了熱門靶點外，一些不太熱門的靶點也都有佈局。
正是近年來，恆瑞的研發費用支出快速增長，研發費用率已經比肩國際巨頭，由此支撐了包含眾多技術平台、覆蓋眾多靶點的龐大研發管線。
根據CDE數據，2021年受理的由恆瑞開發的新藥（包含1類和2類）就有103個之多。而且，由不同開發階段下項目數量所構成漏斗寬度也做到了國內最寬。
還有一個趨勢值得關注，恆瑞也是創新藥出海大潮裏的中堅力量。根據2021H1數據，海外多的臨牀數有23個，亦領先國內同行。
藥品研發策略
如何估定恆瑞創新藥的研發水平，瞭解管線只是其一，還要去看它的研發策略。説到藥品研發策略，限於理解門檻、篇幅等原因，我們主要從行業發展的維度展開，故而不會多講藥理、代謝等分子層面的東西。
回溯新藥研發的歷史，生物技術的進步是近年來推動新藥研發向前發展的主要驅動之一。而相比於歷史悠久的化藥，生物藥、免疫治療等品種相對更加“年輕”，大量產品在近30年內湧現，尤其進入21世紀後，可以説是呈井噴式的發展。
因此，根據上述時間節點，國內生物藥、免疫治療等產品/技術平台的開發在節奏人落後海外不多，再疊加大量歸國人才構成的工程師紅利與長期以來的技術積累，共同構成了我國創新藥能夠追上歐美腳步的基礎。
然而，節奏上的差距還是讓國內創新藥在競爭中失去了先發優勢，歐美藥廠憑藉產品上市更早，填補了適應症上的空白，尤其是重磅適應症，同時再憑藉後續臨牀拓展新適應症和優化迭代來鞏固競爭優勢。
以PD-1為例，目前全球最知名的兩大品種莫過於和MSD的帕博麗珠單抗（Keytruda，K藥）和BMS的納武單抗（Opdivo，O藥），二者依次佔據了2021全球藥品銷售榜的第三與第八，合計銷售額超過了180億美元。
K藥、O藥之所以能夠佔據統治地位，主要在於它們率先佔據了非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腸癌等大癌種，並且大都獲得了一線治療地位。同時，依靠後續新的大量臨牀拓展了適應症，從而大幅擴大了銷售額。
相比於它們，恆瑞的PD-1卡瑞利珠單抗獲批的第一個適應症是霍奇金淋巴瘤，再看君實與信達的PD-1，其獲批的首個適應症分別為黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，都是相對較小的癌種，商業化的潛力亦相對有限。
K藥與O藥的成功使其成了PD-1開發策略的模板，恆瑞卡瑞利珠單抗的後續開發亦是如此。相比於國內競品，卡瑞利珠單抗在適應症拓展上不僅推進的更快，而且實現了對大癌種的突破。
目前，卡瑞利珠單抗已經獲批了總共8個適應症，覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等大癌種，是國產PD-1中獲批適應症數量最多、覆蓋最廣的品種，這都離不開恆瑞常年在研發上的高投入。
雖然PD-1靶點極高的適應症拓展潛力具有一定的特殊性，但是歐美藥廠在熱門靶點上的先發優勢依舊明顯，後來者與它們競爭並不容易。
而恆瑞敢於在重磅適應症上與之展開競爭，首先在於歐美藥廠在國內獲批的適應症沒有那麼多；其次則在於國內以醫保為主導的支付環境。
在醫保控費的大背景下，大多歐美藥廠放棄醫保的核心原因在於為了維護全球定價體系，但是定價偏貴的進口抗癌、抗自免病用藥在沒有醫保報銷的情況下幾乎無法取得良好的銷售戰績，反觀進入醫保目錄的品種，銷售量的放量增長確定性極高。
因此，國內適應症上的一定空白和醫保導向的定價策略，是恆瑞敢於挑戰歐美、向重磅適應症拓展之行為的邏輯基礎。雖然恆瑞目前的業績受限於新舊結合的產品結構，但2021H1創新藥43.80%的同比增速，表明了目前的新藥研發策略是成功的。
還有一個趨勢值得一説，即恆瑞目前的管線中，尤其是抗腫瘤管線裏，與其他藥品聯用的方案比較多，比如阿帕替尼聯用卡瑞麗珠單抗、卡瑞麗珠單抗聯用鉑類+紫杉醇等等。
其實，藥品聯用並非新鮮事物，在抗癌領域的應用甚至可以追溯到靶向藥之前。當靶向藥興起後，單個靶點的競爭很快就變得非常擁擠。那麼既能做到差異化、還能提升單藥藥效的聯用策略就成了企業的主要選擇。而且，聯用策略目前已然成為了主流，根據公開數據，美國目前90%以上的PD-1/L1臨牀都是聯用方案。
恆瑞的抗腫瘤管線的產品/臨牀管線跟上了主流的趨勢，但是差異化的關鍵並不在於聯用的形式，而是聯用是否能在藥效上做出差異化。根據公開數據，目前有很大一部分聯用方案是隨機生成，而受限於目前的技術水平，聯用藥品間在藥理上是否能形成增益在很多時候都不清楚，在這種情況下，聯用策略的效果只能由臨牀數據來驗證。
因此，對恆瑞管線臨牀數據的長期跟蹤是估值恆瑞的重中之重，即便當下國內支付環境對藥企生存空間的影響依然是估值的核心。但由於我國臨牀標準趨嚴的趨勢確定，在未來關注創新藥的藥效將與調入醫保帶來的銷售放量同等重要，而且也是考慮到了創新藥出海，以及FIC、BIC所表徵的技術溢價。
恆瑞在FIC和BIC的預期如何？
所謂FIC和BIC，即first-in-class和best-in-class，前者是完全的創新（同類首創），後者則是同類品種中做到了藥效最好（同類最優）。
在恆瑞2021中報中提到“還有10多個FIC/BIC雙/多特異性抗體在研”，這句話包含的信息量巨大，如果能夠順利落地，會大幅提升對恆瑞的估值溢價。
之所以這麼説，還是回到了國內與海外新藥研發的節奏差異上，以及技術方面也存在的一定差距。故而，過去在同靶點的藥品開發上，國內藥企主要採取了跟隨策略來佈局類似藥（即大分子仿製藥），首先做到me-too，然後再進化到me-better，至於FIC卻鮮有提及。
隨着研發上的積澱日漸深厚與新技術平台的引入，一部分一類新藥（未在國內外上市銷售的創新藥品種）逐步湧現，這些藥品的確做到了創新，但是在開發策略上依然有着前人的影子，並非首創。借鑑前人的好處則在於，通過研發優化，比如引入ADC、雙抗等新技術平台，就有了BIC的潛力。
目前，針對熱門靶點有個共識，即這些靶點都非常優秀，但同類品種間在藥效上是可以做出差異化的。嗯而藥效導向下不同治療地位與商業化能力直接掛鈎，疊加靶點擁擠導致的競爭“內卷”加劇，因此BIC是能夠提升藥企估值溢價的方式之一。
再看FIC，這個難度屬實非常大，其開發策略的核心還是差異化，不僅僅是藥效的差異化，還要從靶點、適應症、技術路徑等方面去做差異化。
比如針對BTK靶點的SHR1459，在1459的多項臨牀中，聯用YY-20394治療復發/難治 B 細胞非霍奇金淋巴瘤的方案非常值得關注。這項臨牀正好適用於利妥昔+化療（一線）已經失效的那部分非霍奇金淋巴瘤患者，符合靶點、適應症的差異化策略。
聯用的20394也是大有來頭，是由瓔黎藥業研發，也是針對復發/難治 B 細胞非霍奇金淋巴瘤，已獲得我國突破性治療藥物認定，目前在國內推進到了臨牀2期。而20394之所以能與1459強強聯合，正是得益於恆瑞以2000萬美元入股瓔黎藥業而達成的戰略合作。
分析恆瑞的研發管線，可以證實恆瑞在財報中提到的FIC和BIC所言非虛，不少臨牀項目確實有這個潛力。而且，恆瑞在研發上的交易行為非常值得關注，買入確定性相對較高的在研項目來實現補強，同樣是這個時代big Pharma的一大趨勢。
但是值得注意的是，藥品研發始終是一項風險極高的業務，在達到臨牀3期的終點之前，潛力是否能最終兑現都是未知，投資賭臨牀並不明智。而從概率而言，管線從臨牀前到臨牀階段，項目數量呈漏斗狀是相對健康的形態，漏斗越寬則越健康。因此，恆瑞作為中國創新藥的旗幟，管線的健康程度已然是冠絕國內藥企，同時FIC和BIC的潛力則可以給它更高的預期。
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