在港股一眾醫藥股近4個月來漲漲落落的行情中，資本正在低調進場佈局加科思-B(01167)。
2月10日，加科思藥業公告稱以每股配售股份7.26港元配售2210.01萬股，消息傳出當日，在恆生醫療指數下跌2.7%的情形下，加科思股價卻逆勢上漲1.03%。
配售屬於上市公司增發股票的融資行為，市場的反應顯然表明多數投資者仍對加科思未來前景持看好態度。此次加科思預計認購所得款項淨額約1.59億港元，其中約35%用於推進其KRAS G12C抑制劑JAB-21822的臨牀試驗，約65%用於推進其臨牀前管線產品的研究和開發。
據聯交所數據顯示，新年至今，南下資金持續淨流入加科思，期間持倉佔比增加約3個百分點至6.92%，創自21年3月首度成為港股通交易標的以來新高。與此同時，中郵證券首次給出“買入”評級，目標價為13.8港元，西部證券則認為公司被嚴重低估，未來有望衝擊150億港元市值。
截至2月14日，加科思股價為7.71港元，已較去年10月3.3港元的最低點反彈了133%，市值為59.48億港元。身為一家至今尚未盈利的生物醫藥公司，獲得機構與資金雙雙“力挺”的加科思究竟有着多少潛力?
專攻“不可成藥靶點”，進度領跑同業
作為一家還未有產品上市的創新藥企，加科思近年來持續虧損，自2018-2021年間歸母淨虧損分別為-1.492億元、-4.248億元、-15.14億元和-3.012億元。
但與業績截然相反的是，自2020年12月在港交所上市以來，公司股價持續居於高位，在上市後一年的大部分時間裏都位於發行價14港元以上。
市場之所以如此看好加科思，不僅因為其創始人曾經締造了貝達藥業埃克替尼十年營收超百億的“神話”，更重要的則是加科思在醫藥板塊中的“稀缺性”：公司在研發管線上最大的特點就是“攻克不可成藥靶點”。
據智通財經APP瞭解，加科思主攻的是RAS靶向癌症治療，RAS基因突變是多種癌症類型的遺傳驅動因素，包括大腸癌、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統癌症。
在RAS基因家族中，KRAS突變最為常見。數據顯示，KRAS突變發生於約25%的癌症病例中，主要見於肺癌、胰腺癌和結直腸癌，與極差的疾病預後有關。長期以來，由於其蛋白分子較小、表面相對平滑等原因，難以找到小分子藥物結合的“口袋”，KRAS一直被認為是“不可成藥的靶點”。
隨着生物技術發展、新靶向療法問世，用藥物治療KRAS突變有了更多的可能性。而加科思不僅在RAS靶向癌症治療上早早佈局，還有多款在研藥物有望在相應領域內獲得全球“首發”的優勢。
目前，加科思是全球唯二同時擁有SHP2和KRAS兩款抑制劑的公司。SHP2是一種由PTPN11基因編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，是RAS信號通路中的重要調節因子，SHP2抑制劑與KRAS抑制劑的聯合用藥療法被認為有着巨大的潛力。在2022世界肺癌大會上，安進公佈的Lumakras的實驗數據顯示，SHP2抑制劑有望成為KRAS抑制劑最合適的組合搭檔之一。
而截至2023年，加科思核心研發管線數據即將進入密集發佈期。目前公司有5款管線(KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73)處於臨牀階段，2023年將發佈多項劑量爬坡數據;而多款臨牀前管線，包括KRASmulti抑制劑、P53 Y220C 激活劑和免疫刺激ADC等，將在2023-2024年提交IND申請。
在核心管線JAB-21822方面，這是一款安全性潛在BIC、療效第一梯隊的KRAS G12C抑制劑。2022年9月，加科思在中國啓動JAB21822治療2L非小細胞肺癌關鍵2 期註冊臨牀，2022年12月該適應症被CDE納入擬突破性治療品種，有望在2024年上市。
在核心管線JAB-3312方面，這是一款全球進度前三的SHP2抑制劑，目前公司已在中國、全球開展多項單藥和聯用臨牀，基本已經完成1期劑量爬坡階段患者入組，等待數據發佈。
但在投資者的高期待值推動股價上漲的同時，18A公司普遍存在的“造血”能力弱的弊病在加科思身上也有顯現。
根據中郵證券近日對公司核心管線JAB-21822和JAB-3312的收入預測，預計公司虧損將持續至2024年，2022-2024年歸母淨利潤分別為-3.81億元、-4.51億元和-3.71億元。
據智通財經APP瞭解，目前公司虧損主要來自於研發費用的大幅增加：2020年研發費用同比增長66%，2021年同比增長83%，達到4.21億元。2022年上半年，公司研發投入同比增長26.3%至2.21億元。
此外，加科思從2020年開始在北京建設總部研發中心，目前已進入收尾階段，預計今年5月竣工後將立即投入使用。
自建產能的舉措表明公司意圖從Biotech向Biopharma轉型，這固然顯示出了公司對自己實力的自信，但也會在產品真正商業化落地之前帶來不小資金壓力。
KRAS抑制劑有多大想象空間?
那麼，我們不禁要問，加科思被市場寄予厚望的KRAS研發管線佈局究竟有多少“錢途”呢?
據興證醫藥統計材料顯示，RAS基因突變是最常見的人類致癌基因突變之一，大約有30%的癌症發生RAS基因突變。數據顯示，KRAS突變存在於多個高致死率癌症中，其中在胰腺癌中的突變率高達90%，其次是小腸癌(35%)、結腸癌(30%)和膽管癌(26%)，在肺癌中的突變率則達到19%。這意味着，KRAS抑制劑潛在應用領域廣泛，將在多個腫瘤適應症中具備豐富潛力。
據智通財經APP瞭解，中國是癌症大國，據國家癌症中心2022年2月發佈的最新全國癌症統計數據，2016年中國新發癌症病例406.4萬例，其中肺癌發病人數為82.8萬人，排名第一;結直腸癌發病人數為40.8萬人，胰腺癌發病為10萬人。其中，結直腸癌、胰腺癌的發病和死亡都呈現出上升趨勢。
2020年全球新發癌症病例1929萬例，其中中國新發癌症457萬人，佔全球23.7%，死亡人數300萬，佔全球癌症死亡總人數30%，成為癌症新發人數和死亡人數最多的國家。
巨大的潛在市場也為藥企們帶來了市場機遇，據弗若斯特沙利文分析，2020年中國抗腫瘤藥物市場規模達到1975億元，預計市場在2022年將會達到2845億元，2020-2025年的複合年增長率為16.1%。
不過，在KRAS抑制劑的美好前景背後，仍不乏值得注意的利空因素。
2021年5月，安進Lumakras獲美國FDA附條件上市，用於治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS-G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。作為全球首個獲批的KRAS靶向藥物，其商業化效果顯然有着“風向標”的作用。
然而，安進財報顯示，Lumakras上市後銷售不及市場預期，2022年Lumakras銷售額僅實現2.85億美元，而此前華爾街的預測為3.47億美元。
對於Lumakras出人意料的失利，其臨牀數據表現的疲軟或許是原因之一。安進在2022年AACR大會上公佈的數據顯示，在為期兩年的隨訪分析中，174名患者的客觀緩解率為40.7%，雖相比此前有所提高，但並無決定性優勢，且20%以上的三級副作用亦引發了對其安全性的擔憂。
2022年年底，FDA宣佈加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制劑adagrasib上市(商品名：Krazati)，用於治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。adagrasib是全球第二款KRAS抑制劑，其與K藥的聯合治療數據比安進的Lumakras表現更好，有望撼動Lumakras的市場地位。
據2022年底發佈的Nature雜誌的一篇盤點文章中統計，加科思是全球在KRAS通路上佈局數量最多的公司，已佔有領先優勢。
但從競爭格局來看，安進的Lumakras已有國內藥企引進，Adagrasib的大中華區權益也被國內藥企拿下，兩款產品即將在國內市場展開激烈的競爭。
對於加科思來説，其稀缺的研發管線和領先進展都具備相當大潛力，這也是市場看好公司的原因;但重要實驗數據尚未披露的不確定性、及上市後難逃競爭“內卷化”的處境，將給其未來增添些許陰雲。