隨着人口老齡化進程的加速，老齡化疾病預計在未來也將佔用大量的醫療資源。在眾多老齡化疾病中，阿爾茨海默病及其帶來的痴呆症狀是全球關注的焦點。一方面，這種疾病會讓患者逐漸丟失記憶，生活無法自理，也給家人帶來極大的痛苦和負擔；另一方面，這種疾病長期面臨無藥可治的窘境，直到近些年才有所改善。
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最近，一篇名為《帶狀皰疹疫苗接種可預防部分痴呆病例的因果關係證據》（Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases）的在線發表的預印本論文引起了互聯網上的廣泛討論。
這篇論文發現，一些接種常見帶狀皰疹疫苗的英國人，痴呆症狀居然有所減少。需要指出的是，預印本尚未經過同行評議，所以論文的研究方法是否靠譜，結論是否準確還無定論。但這不妨礙我們一探究竟，瞭解這是怎麼一回事。
01
一種奇怪的蛋白
1906 年 11 月 3 日，德國病理學家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在一場學術會議上介紹了一個奇怪的病例。自 50 歲起，這名病例患者就出現了一系列精神症狀，包括妄想、嗜睡、富有攻擊性。除此之外，她的記憶也在不斷丟失。
5 年後，該患者因病去世，為阿爾茨海默醫生留下了一顆被疾病摧殘後的大腦。解剖過後，阿爾茨海默醫生髮現死者的大腦中充滿了異樣的 β-澱粉樣蛋白沉積斑塊和神經纖維纏結，一定程度上解釋了患者的症狀。
示意圖：β-澱粉樣蛋白沉積斑塊和神經纖維纏結。圖庫版權圖片，轉載使用可能引發版權糾紛
報告在當時沒有激起太大的波瀾，只留下了一個“阿爾茨海默病”的名稱，以紀念這位發現者。1915 年，阿爾茨海默本人去世。他不會想到，如今他的姓氏竟與一種嚴重的疾病劃上了等號。
長久以來，科學家們將這些 β-澱粉樣蛋白當作疾病的原因，認為是它們殺死了腦細胞，引起了一系列症狀。因此他們也在不斷開發清除這種蛋白的藥物，以治療阿爾茨海默病。
不幸的是，過去幾十年裏，耗費大量資源開發出的新藥進展一直不順。雖然這些藥物能有效清除大腦中 β-澱粉樣蛋白，卻對改善患者的認知能力沒有幫助，因此臨牀研究幾乎以 100% 失敗收場。
這些結果不禁讓科學家們重新審視阿爾茨海默病的病因——是不是從一開始，我們就搞錯了目標？如果這些 β-澱粉樣蛋白不是阿爾茨海默病的原因，而只是發病後的一種症狀呢？如果是這樣，那就能解釋為何針對 β-澱粉樣蛋白的藥物持續遭遇滑鐵盧。
02
微生物感染假説
在“β-澱粉樣蛋白假説”在臨牀研究中連續折戟後，一些科學家指出了這項理論中的漏洞，比如很多腦中出現 β-澱粉樣蛋白沉積的人，最終並沒有患上阿爾茨海默病。兩者的因果關係也顯得不再那麼清晰。相反，“微生物感染假説”應運而生，想要填補邏輯鏈條上的空白。
這種假説認為 β-澱粉樣蛋白是大腦微生物感染的後果——在感染微生物後，大腦會故意生產這些蛋白來消除感染。正常情況下，這些蛋白會隨着時間的流逝而消失。但隨着年齡的增長，或是因為一些基因突變，大腦清除 β-澱粉樣蛋白的能力會下降，導致蛋白髮生沉積，這才引發大腦病變。
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2019 年，一篇論文在阿爾茨海默病患者的大腦裏發現了許多導致牙周炎的細菌。研究人員們還發現被這種細菌感染的小鼠，大腦中的病變也會增多。這個發現看似支持“微生物感染假説”，但針對這個理論設計的藥物，在多年的開發後，同樣以失敗告終，未能證實這個假説的可靠性。
《自然》雜誌在 2020 年也發表了一篇長文，對“微生物感染假説”的來龍去脈做了進一步的討論，結論指出“微生物感染假説”或許能成為“β-澱粉樣蛋白假説”的一個補充，而非替代。而要真正理解阿爾茨海默病的病因，還需要進一步理解 β-澱粉樣蛋白為何產生，以及它在大腦中的功能。
其實在最近幾年，一直有研究將微生物感染與阿爾茨海默病聯繫到了一起，卻始終缺乏來自權威的證實。為此，一些科學家甚至懸賞 100 萬美元，獎勵任何能證明“病菌導致阿爾茨海默病”的人。
03
這篇論文發現了什麼？
在阿爾茨海默病的“微生物感染假説”中，皰疹病毒是重要嫌疑人之一。為了搞清這種病毒在痴呆症中的作用，這篇論文的作者們設計了一個巧妙的實驗：在威爾士，人們自 2013 年 9 月 1 日起，可以接種一種叫做“康柏苗”（Zostavax）的帶狀皰疹疫苗。這種疫苗的接種對年齡有着嚴格的要求，只有不滿 80 歲（1933 年 9 月 2 日及之後出生）的人可以接種。即便只差 1 天，就算是 1933 年 9 月 1 日出生，都不能接種這款疫苗。
康柏苗疫苗，圖片來源：Wikimedia Commons
這種人為設置的“一刀切”標準為研究提供了便利。從生理上説，在 1933 年 9 月 2 日前一週出生的人，和後一週出生的人應當沒有任何其他區別。研究人員們隨後也確認這兩組人羣在醫療保險、其他疫苗接種情況等方面基本一致。因此是否接種過帶狀皰疹疫苗，就成為了他們之間最大的不同。
然後，他們就對帶狀皰疹疫苗的效果進行了分析。首先分析的指標是帶狀皰疹的新發病例數。如同預料中的那樣，接種疫苗的人羣中，帶狀皰疹的發病數量明顯減少，側面支持了疫苗的有效性。隨後，他們開始分析起帶狀皰疹疫苗對痴呆症的影響，之前從未有人做過類似的研究，而結果令他們震驚——在為期 7 年的隨訪期內，接種疫苗組的痴呆症診斷率和對照組（未接種疫苗）相比，竟能相對減少近 20%。
根據這個結果，研究人員們在論文中指出，帶狀皰疹病毒在痴呆症的病因學中扮演了重要的角色。
04
這項研究的意義
過去幾年，多款針對阿爾茨海默病的新藥獲美國食品藥品監督管理局批准上市。其中阿杜卡努單抗（Aducanumab，商品名 Aduhelm）的療效受人詬病，上市後甚至遭到了醫生們的抵制；而侖卡奈單抗（Lecanemab，商品名 Leqembi）的效果則得到了專家委員會的肯定，認為它能明顯減緩認知能力的衰退。這兩種藥物的作用機理都是清除β-澱粉樣蛋白沉積，背後對疾病的解釋還是傳統的“β-澱粉樣蛋白”理論。後者清晰的療效，也表明“β-澱粉樣蛋白假説”並未完全被拋棄。
而本研究的發現，則是在近年來的發現之下，再為“微生物感染假説”提供了一個支持性的證據，可以激勵科學家們在這個方向上做進一步的探索。如果能得到更多證據的支持，或許未來就會有更多的製藥公司會進行投入，開發新的藥物，加速攻克阿爾茨海默病。
當然，這篇論文也有其他的一些侷限：
- 首先，它沒有解釋帶狀皰疹疫苗為何能減少痴呆症的發作。儘管這種疫苗看似能減少帶狀皰疹病毒感染，從而發揮功效，但這畢竟還只是一個猜測，沒有得到確認。
- 其次，研究人員們也承認，由於時間限制，他們最多隻隨訪了 8 年，無法評估疫苗的長期效果。
- 再次，本研究的隨訪期間恰逢新冠疫情，不排除有相當部分的患者因為疫情沒有得到及時的診斷，影響到了結果
- 最後，他們的研究也僅限於康柏苗一種疫苗，結果無法外推到所有的類似疫苗。
05
總結
總體來看，這項研究為熱門阿爾茨海默病的“微生物感染假説”提供了又一個證據，為未來的預防和治療提供了方向上的借鑑。但我們也要提醒各位讀者朋友，本研究的結果尚未得到確認，不要簡單地認為接種帶狀皰疹疫苗就可以預防阿爾茨海默病。關於阿爾茨海默病與微生物感染之間的聯繫，未來我們也期待看到更多更有説服力的研究。
參考文獻：
[1] Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases
[2] The discovery of Alzheimer's disease
[3] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?
作者：葉拾 科普創作者
審核：劉皈陽 解放軍總醫院第四醫學中心主任藥師