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文 | 財健道，作者 | 張羽岐、楊燕，編輯 | 尹莉娜，製圖 | 劉正 劉藝林
3月21日，“新型佐劑疫苗第一股”瑞科生物－B(02179.HK)宣佈即將在港上市。
瑞科生物12條在研管線中，其核心產品REC603－即重組HPV九價疫苗是市場關注的焦點，已經到了III期臨牀階段，計劃2025年向國家藥監局提交BLA申請。
據《財健道》不完全統計，目前市場上涉及HPV疫苗研發的機構超過15家，其中包括已上市的萬泰生物（603392.SH）、準備北交所IPO的康樂衞士等，有望衝擊“HPV九價疫苗第一股”王座的並不在少數。其中，康樂衞士針對男性的九價疫苗，也進入了Ⅰ期臨牀試驗階段。
國產HPV疫苗的消息，正越來越密集的出現在我們的視野裏。
從2006年全球第一支HPV疫苗（默沙東4價）面世，到2020年萬泰生物2價HPV疫苗正式投入市場。將近15年時間裏，中國HPV疫苗市場一直由默沙東和GSK兩大巨頭把控。
相比其他癌症病種，宮頸癌是唯一可以通過接種疫苗來進行預防的病種。但HPV疫苗在中國一針難求。一位女性讀者告訴《財健道》，自己近期想在北京約4價疫苗，社區回覆至少需要等待三個月。
長期以來“打不上”、“打不起”HPV疫苗背後，直接指向的是國內有限的疫苗供應量。
現在，除了萬泰生物的馨可寧，沃森生物（300142.SZ）二價HPV疫苗也即將獲批，康樂衞士、萬泰生物、瑞科生物等國產九價HPV疫苗正在趕來的路上。
不僅如此，除了中國市場外，國產HPV疫苗企業對於全球市場同樣躍躍欲試。通過世衞組織PQ認證後，萬泰生物在摩洛哥、泰國、印尼、馬來西亞等多個國家正在進行註冊申報，康樂衞士此前和俄羅斯製藥達成協議，預計2024年實現九價HPV疫苗在俄羅斯獲批上市。
無論是產品的爭相上市，還是從“引進來”到“走出去”，中國HPV疫苗技術追上國際巨頭的步伐顯然在加快。
在全球HPV疫苗缺口巨大的市場前提下，誰會成為下一個“默沙東”或者“GSK”？
01 人人接種HPV疫苗1. 為什麼建議每個人都要接種HPV疫苗？
60.4萬，這是2020年全球宮頸癌患者的發病數量，其中34.2萬（約佔1/2）患者因宮頸癌而死亡，數量直逼乳腺癌、肺癌等，位居女性癌症的第4位。
宮頸癌的發生和性生活有一定關係，有多個性伴侶、過早地進行性生活、過早分娩的女性、生育過多孩子的女性，都容易發生宮頸癌。
儘管女性患者佔據大多數，但HPV病毒並非女性獨有，也可能導致男性包皮龜頭癌、肛門癌等。
在中國，宮頸癌每年新發數量約為11萬例，死亡人數超過5.9萬。死亡率高、年輕化成為宮頸癌的主要特徵。
中國宮頸癌發病率和死亡率持續升高，對於公共衞生危機不可小覷。北京協和醫院羣醫學及公衞學院教授喬友林表示，疫苗是對抗病毒感染引起疾病最有效的方法之一。九價疫苗能夠預防90%以上的宮頸癌、尖鋭濕疣等，全程免疫後幾乎可達到終身免疫。
但喬友林告訴《財健道》，“儘管近年來HPV疫苗逐步推廣，但是接種率還是非常低。”
預防宮頸癌的效果要多年後才能顯效，不能立竿見影。喬友林説，“目前全國正在推廣15歲以下女孩HPV疫苗接種，但它在公共衞生方面的效果需要5-10年、甚至更久的時間才能看到。”
2. HPV疫苗哪款是“王者”，沒有最好只有更好嗎？
在普羅大眾心中，越高的“價數”意味着預防越高，效果越好。
除了大眾熟悉的2價、4價、9價，目前全球範圍內獲批開展臨牀試驗最高價型 HPV 疫苗是15價，由中國研發企業成大生物與康樂衞士合作開發。
其實，更高“價數”，代表可預防的HPV病毒亞型更多。成大生物相關負責人告訴《財健道》，這款疫苗如成功上市，不僅可以預防國際癌症研究署（IARC）公佈的全部高危亞型（12 種）HPV 病毒持續感染及由此引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌及 CIN1/2/3、宮頸原位腺癌、VIN2/3、VaIN2/3、AIN1/2/3，HPV6/11 亞型引起的尖鋭濕疣等相關疾病，還具有對部分可疑高危亞型（可能具有致癌性）的保護效果，對宮頸癌的預防效果可達到 96%以上。
那麼問題來了，是排隊等待“一針難求”的“高價”疫苗，還是選擇更易獲得的“低價”疫苗？疫苗專家們怎麼看？
喬友林認為，從技術角度講，疫苗價數越高，涵蓋基因型更多，也就意味着保護的範圍越廣泛，9價能夠覆蓋9種基因型，相比2價、4價，效果更勝一籌；從公共衞生角度出發，不看成本，只看力度，價數越高，對抗宮頸癌或許更有力，但是現有條件下，HPV疫苗還屬於較為昂貴的“奢侈品”，產能不足、供應短缺、價格略高，更高價數的HPV疫苗並非必需品，當務之急保基本更重要。
疫苗專家陶黎納觀點略有不同，他認為2價疫苗性價比最高。一方面，目前HPV疫苗所做的技術工序只是簡單的加法，疫苗的價數越高，不同病毒型別之間的干擾也會加強，同樣型別需要的劑量就越大，成本就越高，同時不良反應的概率很可能會增加。另一方面，從成本效益衡量，9價疫苗的市場價格是1298元/支，而GSK（葛蘭素史克）的2價疫苗只需598元/支，國產萬泰生物的2價疫苗329元/支，性價比可想而知。
3.國內哪些企業會成為“九價HPV疫苗”第一股？
目前全球僅有4款HPV疫苗投入市場使用，這也導致HPV疫苗稀少而“真貴”。
2019年12月30日，萬泰生物成為國內第一個獲批的HPV疫苗，也是全球第四支獲得HPV疫苗上市許可的藥品。早在2002年萬泰生物就進行了疫苗立項，從研發到進入商業化，18年內其投入近8億元研發費用。
國產HPV疫苗研發至商業化耗時長久，技術壁壘高，約10-15年才有可能“變現”。儘管如此，多家疫苗公司正在向HPV疫苗進軍。
瑞科生物旗下已開展2支二價HPV疫苗管線、1支四價HPV疫苗管線、2支九價HPV疫苗管線。值得注意的是，其4價（REC604a）疫苗、9價（REC604b）疫苗的新型佐劑號稱對標GSK的AS04佐劑，預計2022/2023提交IND申請。
除此以外，康樂衞士、沃森生物、國藥集團等皆在試驗HPV疫苗的路上，誰能奪得桂冠，還需要時間的驗證。
4.GSK豪擲10億“license-out”中國HPV疫苗技術，看上了萬泰生物哪一點？
2019年9月6日，GSK與萬泰生物全資子公司萬泰滄海簽署新一代宮頸癌疫苗開發與合作協議，進行新一代的HPV疫苗研發，GSK將分階段支付萬泰滄海1.34億歐元（合約10億人民幣）。
GSK為何看中萬泰生物？
陶黎納和喬友林看法一致，GSK在HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗中的新型佐劑是非常優秀的，其HPV2價疫苗接種後抗體水平較高的優勢也十分凸顯。
華安證券首席醫藥分析師譚國超也認同此類看法，當GSK與萬泰生物“強強聯合”，GSK獨有的佐劑系統AS04與萬泰開發的抗原技術結合可以增強和指導免疫系統，最強效的應對感染。
5.同價不同產的HPV疫苗，如何分辨各家技術高低？
佐劑是疫苗的重要組成部分，不同的佐劑意味着不同的技術層級，GSK的HPV疫苗佐劑幾乎無可指摘。陶黎納説，國內HPV疫苗中所使用的佐劑一般都是氫氧化鋁佐劑，相對保守，其刺激人體產生保護性抗體的能力只能説是中規中矩。這類問題不只在HPV疫苗中，其他如新冠重組蛋白疫苗等也是如此。
GSK公司在2價疫苗裏使用的AS04佐劑，在疫苗劑量等於或低於傳統鋁佐劑默沙東4價疫苗裏相應型別劑量的情況下，抗體水平是後者的數倍，而且還顯示廣譜效果（可以接近5價疫苗），所以佐劑是提高疫苗免疫效果的重要途徑。
不過，免疫效果更好，不代表保護效果一定很好，只是業內通常會認為兩者關係密切。
譚國超説，想要超過GSK的佐劑專利難度係數過高。佐劑對安全的要求高、機理複雜，研究較少，甚至原材料與工藝也面臨困境，在全球範圍內，能夠研發新型佐劑的藥企少之又少。目前僅有AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59五種新型佐劑獲得FDA批准用於人用疫苗中。
6.多款HPV疫苗排隊等上市，今後還會一針難求嗎？
我們可以把這個問題分成兩部分來回答。
HPV疫苗現在一針難求嗎？從目前市場預約情況來看，二價HPV疫苗基本可以保證供應。四價和九價的HPV疫苗各地情況不統一，從北京地區預約情況來看，仍需等待一段較長的時間。
這一情況會有改善嗎？什麼時候九價也能想打就打？
這個問題的答案几乎是肯定的。舉個例子，萬泰生物最新披露的2021年報中，其用於生產九價疫苗的廠房已經進入調試階段，康樂衞士、瑞科生物等相關公司關於九價疫苗的上市也都有一個大概明確的時間節點，相信九價想打就打的日子不會等太久了。
從產量供應角度來看，2020全年默沙東九價疫苗籤批數量在500萬左右，而萬泰生物和瑞科生物九價疫苗上市後每年產量分別在800萬和500萬支，一旦萬泰生物和瑞科生物以及其他家產品上市後，國內九價疫苗產量就會翻倍增長。
陶黎納強調，在技術成熟的前提下，疫苗產能是有很大彈性的，產量跟需求成正相關。
需要注意的是，萬泰生產HPV疫苗的核心技術是使用大腸桿菌類病毒顆粒疫苗技術平台，相比默沙東和GSK的釀酒酵母細胞和昆蟲細胞真核表達方式，產量會更高，生產成本也是影響定價的因素之一。
7.多地推行免費接種，哪些地兒已經支稜起來了？
從2020年內蒙古鄂爾多斯開始推行全市免費HPV疫苗接種以來，幾乎每隔一段時間就有新的地區開始接力。
近日，河北唐山市和海南海口市紛紛宣佈4月起將為全市適齡女童免費接種HPV疫苗。（唐山市限定年齡為14歲，海口市為13-14歲半）
2020年11月17日，世界衞生組織發佈《加速消除宮頸癌全球戰略》，到 2030 年實現所有國家走上消除宮頸癌的道路，讓90%的女孩在15歲之前完成人乳頭狀瘤病毒疫苗接種。
包括中國在內的全球194個國家首次共同承諾要消除一種癌症。
按照世衞組織的倡議，女性在初次性行為之前全程接種HPV疫苗是預防宮頸癌的最好方法，因此9-14歲是HPV疫苗接種的最佳年齡。在很多發達國家，HPV疫苗被納入國家免疫計劃，由政府免費提供，大多在校園階段就完成接種。
中國當下還是以CDC（疾控中心）市場為主，HPV疫苗的接種率較低。且大部分疫苗被接種給成年女性，15歲以下適齡女孩的接種率幾乎可以忽略不計。
越來越多的地區開始推行免費接種後，相信越來越多的中國姑娘可以得到保護。
03 疫苗產線上，趴着黃金萬兩8.九價HPV疫苗研發的難度是什麼，全球有其他國家在研發HPV疫苗嗎？
華安證券首席醫藥分析師譚國超告訴《財健道》，表達和重組衣殼蛋白L1是製備HPV疫苗的關鍵，對於高價HPV疫苗來説，已知的HPV有超過200個型別，它們各自產生的抗體並不一定相互兼容，因此用於重組和表達HPV16的條件不一定適用於HPV18。所以對每個型別必須分別進行工藝優化，從而找到能穩定地用於大規模生產的條件。
從另一個角度來看，價數越高，對於原料和製備技術的要求也就越高。
海外地區現行疫苗政策跟中國略有不同，以美國為例，疫苗市場往往集聚性很高，巨頭集中供應現象明顯。
在陶黎納看來，早期國外疫苗巨頭有實力去投入研發，相當於做出了一個標杆，HPV疫苗市場空間也非常廣闊，甚至不只是女性能打，男性也能打，其他國家和中國一樣在研發中的企業應該不在少數，出現“黑馬”也是有可能的。
9.HPV疫苗掙錢嗎？國內企業能不能效仿默沙東、GSK供應全球？
研發疫苗並不是一件容易事。
國產疫苗誕生之前，提起HPV疫苗公司，更多的是指默沙東的國內代理商智飛生物（300122.SZ），雙方2012nian 簽署合作合同後，其基礎採購額從11.4億元一路上漲至2020年的83.3億元，HPV疫苗代理業務一度佔其總收入的比重高達76%。
自研是個苦差事，萬泰生物辛苦了18年才等來HPV疫苗第一款產品上市。
還沒有產品上市的企業幾乎都是虧損狀態。從瑞科生物招股書來看，其2021年淨虧損為6.58億元，比2020年1.79億的虧損擴大了約2.67倍。康樂衞士2021年財報顯示其當年淨虧損為3.8億元，虧損同樣在同比擴大。
萬泰生物業績則是在相反的方向。財報顯示，萬泰生物2021年實現營收57.5億元，其中疫苗板塊實現營收33.6億元，貢獻了超過六成收入，毛利率更是高達92.55%。
2021年10月，馨可寧正式通過世衞組織的預認證（PQ認證），可供聯合國系統採購。
有專家表示，目前萬泰生物已經在摩洛哥、泰國、尼泊爾、哈沙克斯坦、印尼、馬來西亞、柬埔寨、肯尼亞等國進行註冊申報。2022年計劃在菲律賓、埃及、墨西哥及若干個Gavi（全球疫苗免疫聯盟）國家繼續打開推廣局面。
康樂衞士同樣通過和俄羅斯製藥的合作預計2024年實現九價HPV疫苗在俄羅斯獲批上市。
一旦順利上市，國產疫苗的出海必然又是一個新的開始。
（作者系《財經》研究員）
參考文獻
【1】HPV疫苗才是最強風口.湃客：每日財報劉雨辰.2021.11.05【2】“一針難求”待解，HPV疫苗國產背後的生意經.新京報.李雲琦.2021.3.30