二氧化鈦被曝或致DNA改變，藥企們是時候尋求替代品了嗎？
中新經緯7月21日電 (王玉玲)近日，#知名彩虹糖被曝或可導致人體DNA發生改變#登上微博熱搜。據媒體報道，美國消費者日前向美加利福尼亞州法院提起針對瑪氏的訴訟，稱其生產的彩虹糖中二氧化鈦含量過高。
美消費者提告的起訴書顯示，二氧化鈦可導致人體DNA發生改變，還可對大腦等器官造成損傷，並會傷及肝臟和腎臟。
雖然事件發生在食品行業，但作為添加物，二氧化鈦在醫藥領域應用也十分廣泛，一些藥品説明書中就寫明添加了二氧化鈦。目前，歐洲藥品管理局(EMA)已要求藥品研發尋找替換材料，是否會影響到中國藥企？
廣泛應用於醫藥行業
二氧化鈦，化學式為TiO2，作為添加劑時代號為171，根據公開資料，因其具有無毒、最佳的不透明性、最佳白度和光亮度，在塗料、塑料、橡膠、造紙、化妝品、食品、醫藥等多個領域得到廣泛應用。
在醫藥行業，二氧化鈦常在藥物製劑中，用作包衣劑、着色劑和紫外線吸收劑，用於製備包衣片、丸劑、顆粒劑、膠囊劑和外用製劑。根據華北製藥此前在《河北化工》發佈的文章，二氧化鈦又名金紅石，是片劑的輔助材料，其性能對片劑的質量及藥效有重要影響。
2016年，國家藥典委員會印發《關於藥用輔料二氧化鈦質量標準修訂的公示》，在類別上，二氧化鈦屬於藥用輔料、助流劑和遮光劑。
中新經緯注意到，以“二氧化鈦”在國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)檢索，有多家藥企對其作為藥用輔料進行了登記註冊，包括人福醫藥、爾康製藥、默克等。
人福醫藥提交的備案申請為液體二氧化鈦，其表示，液體二氧化鈦屬於預混輔料，是二氧化鈦與甘油的混合物，可含少量水分，主要功能成分為二氧化鈦。在藥物製劑中用作包衣劑、着色劑和紫外線吸收劑，用於製備包衣片、丸劑、顆粒劑、膠囊劑和外用製劑。
同時，二氧化鈦也被部分藥企，包括同達藥業、楊森製藥登記為原料藥。西安楊森製藥所生產的太寧複方角菜酸酯栓，適應症為用於痔瘡及其他肛門疾患引起的疼痛，瘙癢、腫脹和出血的對症治療等，其成分中就包括二氧化鈦。
不只中國，在全球醫藥產業中，二氧化鈦都有廣泛應用。根據歐盟交易協會統計，大約有9.1萬種人用藥物和800種獸用藥物含有二氧化鈦。
據歐洲藥品管理局在2021年9月一篇評估二氧化鈦對醫藥行業影響的文章，醫藥行業很難脱離二氧化鈦，該輔料作為不透明劑和着色劑非常頻繁地用於口服固體和半固體劑型，如片劑、膠囊、懸浮液等，還存在在許多人類必需的藥物中，包括抗生素、抗糖尿病藥物等。
安全性存疑
在廣泛應用的另一面，是揮之不去的安全性質疑。
在前述美消費者提告的起訴書中，二氧化鈦可導致人體DNA發生改變，還可對大腦等器官造成損傷，並會傷及肝臟和腎臟。並提到，二氧化鈦作為食品添加劑在歐盟已被禁用。
事實上，歐洲食品安全局(EFSA) 確曾於2021年5月發佈報告表示，考慮到所有可用的科學研究和數據，二氧化鈦用作食品添加劑時不再安全。
其中提到，歐洲食品安全局對二氧化鈦進行了遺傳毒性評估，所謂遺傳毒性評估，是指化學物質破壞細胞遺傳物質DNA的能力。“雖然一般毒性作用的證據不是決定性的，但根據新的數據和強化的方法，不能排除對基因毒性的擔憂，所以無法確定每天攝入食品添加劑的安全水平。”報告寫道。
2021年10月13日，歐盟委員會據此對世界貿易組織WHO提交通知，其中表示，禁止使用二氧化鈦作為食品添加劑。該條例於次年1月18日公佈後生效，此後有6個月的過渡期。過渡期內，含有二氧化鈦並符合相關規定的食品，還可以繼續在市場上銷售，直至其最低保質期或有效期。以此計算，目前該指令已經生效。
上海驥路律師事務所律師、中國毒理學會毒理學家張旭晟對中新經緯分析道，事實上，早在2019年，法國食品安全局(ANSES)就已經頒佈了對E171的禁令，在法國境內禁止生產和進口含有E171的食品，包括來自其他歐盟成員國合法生產的食品。
但張旭晟提示道，大眾對二氧化鈦的危害認知存在一定誤區，二氧化鈦的安全性問題不在於二氧化鈦本身，而是其中有一定比例的納米級二氧化鈦，納米級顆粒對人體或存在健康危害。
“納米級顆粒對細胞有損害的可能，和是否是二氧化鈦無關。簡單來説，所有極小顆粒(如空氣中的PM2.5)對人體細胞都有類似的健康風險。”張旭晟説道。
根據一篇發佈在期刊Small上的研究論文，常見的食品添加劑—食品級二氧化鈦納米顆粒(TiO2 NPs)能夠顯著改變實驗小鼠的腸道菌羣，進而引起結腸炎症和肝臟蛋白質表達的變化，且對肥胖者的傷害更大。
國際雜誌Cancer research也曾刊文表示，二氧化鈦(TiO2)納米顆粒在全球範圍內大量生產，廣泛應用。雖然TiO2具有化學惰性，但TiO2納米顆粒可能會對健康造成負面影響。
是否所有二氧化鈦應用都為納米級？根據歐洲食品安全局刊文，納米級二氧化鈦(直徑小於100納米)在二氧化鈦中的比例可能高達50%，現有的數據和評估方法無法排除納米顆粒可能引發遺傳毒性(誘發DNA鏈斷裂與染色體損傷)的擔憂。
“二氧化鈦本身是屬於食品添加劑，又應用於藥品中，其安全性是經過評估認可的。但是，二氧化鈦是粉末狀顆粒，生產出來的二氧化鈦中有一部分可能顆粒尺寸很小，這一部分屬於納米級。簡單説就是大尺寸和小尺寸的混在一起，目前的生產工藝達不到完全排除小尺寸顆粒的水準。”張旭晟解讀稱。
尋找藥品替代材料
雖然目前在我國，二氧化鈦仍是合規的藥用輔料與食品添加劑，但歐洲食品安全局也可能引發其他國家主管部門的連鎖響應，中國藥企是否應當未雨綢繆？
對此，張旭晟提示稱，歐洲食品安全局的評估意見僅基於科學證據出發，並不具有影響相關政策的最終決定性。但是，歐洲食品安全局作為全球範圍內權威的食品安全科研機構，其發出的預警信號值得高度重視。
“建議出口歐盟的食品企業做好預案，對於食品配方進行適當地調整並密切關注相關政策變化。同時考慮到二氧化鈦在其他產品(藥品和化妝品等)的廣泛應用，其它行業企業亦可做好針對性的配方調整，避免二氧化鈦禁用領域的擴大化。”張旭晟説道。
當然，找到二氧化鈦的替換物並不容易。在上述歐洲藥品管理局發文中就提到，迄今為止，尚未發現任何單一物質可提供TiO2所獨有的屬性組合(例如不透明、增強對比度、惰性、防紫外線和由此產生的產品光滑度)。可能替代品包括碳酸鈣、滑石和澱粉。但這些替代品都有缺點(例如無法獲得足夠薄的薄膜、供應鏈問題、具有相關元素雜質風險)。
歐洲藥品管理局表示，如果藥品中不能添加二氧化鈦，幾乎會造成大量藥品短缺，並導致這些藥品從歐盟/歐洲經濟區市場停產/退出。由此，與食品行業不同，為保障藥品供應，二氧化鈦暫時保留在許可添加劑清單上，以允許其在醫藥產品中用作着色劑。
歐洲藥品管理局質量工作小組(QWP)表示，目前監管機構沒有機制來規定要重新配製的產品優先順序，替換二氧化鈦的過渡期需要十年甚至可能更長。“每個受影響的藥用產品都需要一個單獨的審查和評估，這將需要調查替代品，產品重新配方，收集與製造、溶解和穩定性等相關的新數據。”歐洲藥品管理局寫道。
儘管在醫藥行業開了閘門，但這並非永久性的。今年7月1日，歐洲藥品管理局再次刊文，這一次，他們給出了替代/去除藥物中的二氧化鈦的技術和程序指南，其中表示，無論其藥物形式如何，呼籲製藥行業加快二氧化鈦替代品的研發，並在新的和已授權產品中替代。
中新經緯檢索發現，目前也已有部分企業開始着手研究二氧化鈦替代物，例如，食品公司ADM推出白色着色劑解決方案系列Pearl Edge，旨在替代食品級二氧化鈦；製藥行業薄膜包衣系統生產商卡樂康，推出了針對營養品所設計的全配方薄膜包衣產品紐特斐™系列，其明確表示不含二氧化鈦。(更多報道線索，請聯繫本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經緯APP)
(文中觀點僅供參考，不構成投資建議，投資有風險，入市需謹慎。)