出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視圖中國
“腸腦軸”又添力證。
4月15日，Science刊登了法國巴斯德研究所等機構研究者的最新發現：下丘腦神經元可以直接感知腸道細菌微生物羣的結構成分，並調節進食和築巢行為，影響食量和體温。
在這個過程中，細菌肽聚糖通過Nod2受體(核苷酸寡聚化結構域2)起到了主要作用。
研究者敲掉了抑制性γ-氨基丁酸( GABA) 能神經元的Nod2，小鼠，特別是老年雌性小鼠，不再受到肽聚糖衍生物胞壁肽的抑制，攝食行為和温度調節行為發生了改變，包括：比正常小鼠吃得更多，體重也增加更多，更容易發展成為糖尿病，壽命明顯縮短。
這也證實了大腦和腸道菌羣可以直接對話，且其作用機制可能與肥胖、糖尿病等代謝紊亂問題相關。
上海交通大學生命科學技術學院微生物學特聘教授趙立平告訴虎嗅，這次研究的主要發現——神經元細胞能夠對細菌的胞壁肽做出反應，意味着細菌在腸道里種羣數量的漲落就對神經元的活動有了直接的調節作用。攝食可通過調節細菌的數量影響食慾中樞的活動。
這給減肥藥、糖尿病等代謝紊亂疾病用藥研發提供了新路徑。
腸道有“第二大腦”之稱，近年來有關“腸腦軸”的研究越來越深入。人們已經發現腸道微生物羣可以通過在血液中釋放化合物方式，調節宿主生理過程，這中間既包括了免疫、新陳代謝，也包括大腦功能。
然而，腦神經元能否直接感知細菌成分，細菌是否可以直接通過調節神經元來調節宿主的生理過程，一直沒有得到證實。
本次法國研究者的發現，也被認為是這一領域的首次突破。“胞壁肽能直接作用於下丘腦”，該論文的通訊作者巴斯德研究所的Pierre-Marie Lledo博士也認為，這是“令人驚奇的發現”。
而關於腸道菌羣與大腦間相互作用理論體系的搭建，也正在改變人們解讀疾病和治療疾病的思路。
小鼠實驗中，腸腦軸控制代謝示意圖
來自：Science
腸道菌羣塑造大腦
細菌、古細菌、真菌和病毒……
研究表明，哺乳動物的腸道內有1000多個菌羣，人體80%以上的細菌都在腸道中。這些微生物的代謝產物和細胞壁碎片，都是大腦感知腸道菌羣的關鍵因素。
按照science發表的《腸道如何與大腦對話》一文所説，這些腸道微生物羣不僅無法消滅，反而已經成為大腦發育和行為調節的關鍵一環。
細菌細胞分裂和死亡過程中，細胞壁降解會產生一種副產物，也就是細菌肽聚糖。這種肽聚糖衍生的胞壁肽，可以抵達大腦並改變有Nod2的大腦神經元一個子集的活動。在老年雌鼠中，這種改變表現為，降低神經元活動，起到增強飽腹感、調節體温的作用。
法國巴斯德研究所的研究者應用腦成像技術觀察到，這種影響作用於小鼠大腦的各區域，特別是下丘腦神經元的Nod2受體，在與腸道細菌的胞壁肽接觸時，電活動就受到了抑制。
研究者認為，神經元通過直接感知腸道細菌的胞壁肽，來感知腸道菌羣的繁衍、死亡等狀況，進而判斷是否需要進食，其目的都是為了保持腸道菌羣的平衡。一旦某種食物攝入過量，就可能會導致腸道菌羣的紊亂，進而導致各種健康問題。
腸道與大腦直接交流不暢帶來的健康問題，還不止肥胖和血糖問題。此前已有研究認為，腸道菌羣與大腦的相互作用，可能還與壓力和焦慮、抑鬱症、自閉症、阿爾茲海默病病、帕金森等問題相關。
德國研究者2015年發表的研究成果顯示，無菌環境中長大的實驗鼠大腦出現萎縮、不成熟的小膠質細胞（可修復受損腦組織），對腦內炎症幾乎沒有反應；同樣的，服用抗生素殺滅腸道細菌後，普通實驗鼠也出現了腦部免疫應答抑制的現象。
而前述法國學者的最新研究則進一步顯示出，腸道菌羣與大腦對話過程中，針對不同性別羣體產生了不同效果，比如前述提到的細菌肽聚糖，抑制下丘腦攝入食物和控制體温的作用，主要在雌性小鼠中顯現。
研究者認為，這或許是女性減肥，以及解決其他代謝紊亂問題開闢了新的思路。而肽聚糖則是精神健康障礙問題治療的潛在靶點。
腸道菌羣也可能逆轉衰老，“返老還童”。
此前，愛爾蘭科克大學的研究者發現，衰老會導致腸道菌羣的巨大變化，這與老年人的健康狀態下滑、虛弱等問題相關。由此觸發的代謝和免疫反應變化，也會導致大腦功能和行為的紊亂，甚至出現認知損害。
研究者將年輕小鼠的糞便一直到老年小鼠體內，發現老年小鼠的體內菌羣發生了20項變化，同時，其衰老相關表現也在減弱。
今年年初Nature刊登的一項結果更是明確，腸道微生物可以控制大腦的焦慮樣反應。
研究者將工程菌移植到無菌小鼠體內，使一部分小鼠的糞便、血清、尿液中可以檢測到腸道微生物代謝物4-乙基苯基硫酸鹽（4EPS)，而另一部分小鼠則不能。
電子顯微鏡斷層掃描結果顯示，暴露在4EPS中的小鼠腦內髓鞘減少，且髓鞘厚度降低。也就是説，4EPS影響了這些小鼠大腦中髓鞘的形成。而髓鞘作為一種防止神經電衝動的膜，如果發育不良會導致中樞神經功能受損。
將這樣的小鼠置於高架十字迷宮、曠場、明暗箱和彈珠掩埋等實驗項目中，其焦慮樣行為明顯增加。在實驗中，加入促進少突膠質細胞成熟藥物，可以克服4EPS帶來的負面影響。
在針對4EPS進行治療的口服藥物1b/2a期臨牀試驗中，研究者也發現，受試的青少年自閉症患者服藥後，血液和尿液中的4EPS水平降低，易怒和焦慮情緒也都得到了改善。
越來越多的證據表明，腸道菌羣和大腦有頻繁的雙向互動，很多疾病有望通過調整腸道菌羣來予以改善。反之，也要警惕大腦產生的焦慮、壓力等情緒，反作用於腸道菌羣，帶來更多健康問題。
創舉還是騙局？
“腸腦軸”理論起源由來已久，最初人們對腸道菌羣和人腦之間的聯繫只停留在猜測層面。早期的動物模型試驗表明，壓力會擾亂腸道菌羣，進而改變宿主行為。
直到2011年以後，才陸續有小鼠實驗證明二者之間的關係，腸腦軸理論逐漸形成。基於這一理論，越來越多研究證明，抗生素濫用、加工食品等破壞腸道菌羣穩定，都是導致西方發達國家肥胖、血糖問題、阿爾茲海默病、癌症等高發的因素。
這一理論也給很多疾病研究打開了新大門。很過中國學者也在試圖用腸腦軸的理論來解釋中醫藥起效的機制。
以色列魏茨曼科學研究所的計算生物學家通過一系列實驗發現，人工甜味劑會出現腸道內某些細菌“過於豐富”，其他類型細菌減少的現象。1993年法國開展的一項涉及6.6萬名婦女的研究中，飲用人工甜味劑飲料的女性患糖尿病風險，比飲用含糖飲料的人高出了一倍以上。
而在生活上，研究者發現，腸道菌羣可以通過免疫調節通道、神經分泌通道、迷走神經等來影響大腦情緒，甚至是睡眠功能，比如通過產生多巴胺、血清素（可啓動人的愉悦感）、褪黑素來改善情緒或睡眠問題。
這也令很多人寄希望於通過調整飲食結構、調整腸道菌羣，進而改變人體的健康狀況。
為此，美國醫學博士、職業神經科醫生、美國營養學會成員戴維·珀爾馬特（David Perlmutter）還寫了《菌羣大腦》一書，鄭重提出了“大腦塑造者康復計劃”，推薦多種飲食方案，要幫助讀者“吃出健康大腦”。
在中國，由國家衞健委主導下，也推行了健康中國“合理膳食行動”，希望“吃動平衡”，預防疾病。
不過，食品終究是食品，只能改善健康狀況，如果真的生病了，食品的“治療”作用，還是值得商榷的。
而在治療上，隨着研究越來越貼近生活，腸腦軸理論指導的新藥研發已經不止停留在理論上。
2021年上海綠谷製藥的甘露特鈉（GV-971）在中國獲國家藥監局附條件批准上市，該產品是中國自主研發的創新藥，其理論基礎就是“腸腦軸”，創下了國際、國內之最。
根據該藥的主要發明人、中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉，2020年在權威期刊Cell Research上發表的論文，低聚甘露酸鈉GV-971 正是通過抑制腸道菌羣失調和相關的苯丙氨酸/異亮氨酸積累，來控制神經炎症並逆轉認知障礙，從而達到“可靠且持續的認知改善”，治療阿爾茲海默病的。
在這篇論文中，耿美玉含蓄透露GV-971的3期臨牀試驗結果，稱這項在中國開展的為期36周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，顯示出逆轉阿爾茲海默患者認知障礙的效果。
GV-971 對阿爾茲海默病模型小鼠行為變化的影響
來自：Cell Research
根據前期報道，這種藥是一種從海藻中提取的海洋寡糖類分子。前期小鼠實驗發現，這種物質可以通過調節腸道微生物羣來部分改善認知障礙。
然而，附條件批准上市後，該藥卻遭遇了極大的爭議，首都醫科大學校長饒毅更是公開質疑甘露特納“不造假不可能”。
儘管如此，最近一次國家醫保目錄調整，還是將這款產品納入其中。作為官方認可，此舉雖然又引起了新一輪討論，但是階段性認可了該藥。
對此，有醫藥行業人士認為，無論如何，GV-971在多家跨國藥企投入巨資無果的情況下，另闢蹊徑實現了彎道超車，也算是實現了阿爾茲海默病治療領域的歷史性突破。
另有行業專家向虎嗅指出，這款藥要想真正得到認可，還是需要更多更深入的研究。
目前類似阿爾茲海默病、帕金森、抑鬱症等神經、精神類疾病，以及一些代謝類疾病、腫瘤治療、新冠治療等領域還有很多難題待解。“腸腦軸”作為一個新的視角，打開了新世界的大門。
而具體的治療方法、藥品，都需要得到臨牀的考驗，只有安全性有效性確實“在線”，才能最終站穩腳跟。
參考文獻：1、Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature，Science
2、Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits，Nature
3、Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial，Nature
4、Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，Cell Research
5、菌羣大腦，戴維·珀爾馬特(David Perlmutter) / 克里斯廷·洛伯格(Kristin Loberg)
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