新藥臨床不達預期能有多慘烈？開拓藥業股價一天打三折 公司回應來了……
《科創板日報》（上海，記者 金小莫 徐紅）訊，因正在進行全球多中心三期臨床試驗的新冠特效藥普克魯胺在“期中考”中“未能達標”，28日一開盤，其締造者開拓藥業-B（09939.HK）一分鐘內閃崩85%，最低觸及6.91港元/股，收盤報13.40港元/股，跌超70%。
作為普克魯胺在印度和28個非洲國家的商業化合作方，復星醫藥（600196.SH）也受此拖累，股價一度下挫近2%。
訊息上，27日晚間，開拓藥業公告稱，在研藥物普克魯胺在一項治療輕中症新冠患者的III期全球多中心臨床試驗（NCT04870606）中，根據348例輕中症非住院新冠患者的中期分析資料顯示，該項臨床試驗沒有達到統計學顯著性。
28日，公司在投資者電話會議上進一步強調了兩點，一是堅信普克魯胺治療新冠仍具有潛在價值：在安全性上“沒有問題”、在有效性上“雖然沒有得到統計學差異，但是看到了藥效的趨勢”；
二是認為目前的臨床資料之所以“不理想”，是因為公司在美國招募臨床試驗受試者時，入組條件設定得過於寬泛所致。“作為一個小公司，我們應該有所警覺。”開拓藥業董事長兼CEO童友之回應稱。
開拓藥業還進一步稱，計劃調整臨床試驗方案，“公司相信普克魯胺可以成為對抗新冠的重要工具，並將繼續推進本註冊性臨床試驗。公司會於未來提供該項非住院患者臨床試驗的最終資料分析結果。”開拓藥業在公告中稱。
企業方面也承認，受此影響，公司的商業計劃將往後延遲。
臨床方案設計或欠妥
據《科創板日報》記者瞭解，截至目前，開拓藥業一共發起了3項普克魯胺治療新冠的全球多中心臨床，包括2項普克魯胺用於輕中症非住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗 （編號分別為NCT04870606、NCT04869228）和1項用於重症住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗（編號為NCT05009732），並於巴拉圭獲得針對住院新冠患者治療的緊急使用授權（EUA）。
而此次公司公告資料不理想的就是治療輕中症非住院新冠患者的其中一項全球多中心臨床，臨床試驗編號為NCT04870606。
根據方案，該項臨床試驗設定的患者入組標準是“全人群”方案——出現症狀後5天內有一種或多種輕度或中度症狀與COVID-19相關的症狀，簡言之即要求入組患者為5天內出現症狀的輕中症新冠患者即可。
臨床試驗的主要終點是“28天內住院率”。即入組患者將被隨即分配到普克魯胺治療組、安慰劑組兩組，除使用的藥物不同外，兩組患者均接受相同的治療標準，比較兩組患者在28天內的住院（超過24小時）和死亡的百分比，作為評價藥物有效性的方式。
從《科創板日報》記者瞭解到的資訊看，導致開拓藥業普克魯胺此項臨床“失利”的一個重要原因就是，患者入組條件設定得過於寬泛，公司沒有對入組患者進行篩選。
今年9月，開拓藥業已在巴西對普克魯胺治療新冠病毒的安全性、有效性開展過臨床試驗，採用的也是“全人群”入組。彼時，取得的資料結果相當不錯。據開拓藥業：輕中症非住院患者一天吃2片普克魯胺，重症住院患者一天吃3片普克魯胺，14天一療程後效果非常顯著。
疫苗接種率提升增加臨床試驗不確定性
入組標準都是“全人群”，為什麼在巴西能成功，到美國就失敗了呢？
事實上，因為新冠疫苗接種率較高等原因，導致美國新冠患者住院率較低。但此次臨床試驗設定的主要終點又是“28天內住院率”，在這種情況下，一個小樣本試驗就很難體現出統計學差異，這是導致開拓藥業普克魯胺此次臨床“失利”的一個重要原因。
“巴西的臨床雖然做的也是全人群，但當時巴西的疫苗接種率非常低。”開拓藥業董事長兼CEO童友之告訴《科創板日報》記者。
在28日一早的投資者電話會議上，開拓藥業進一步覆盤稱，美國的新冠醫療環境也與巴西的截然不同：
在美國，新冠疫苗，特別是mRNA疫苗的接種，降低了真實世界的新冠肺炎重症情況出現；美國醫生對於新冠肺炎治療較有經驗，這減少了確診的新冠患者從輕症發展到重症的機率；美國新冠患者呈現出年輕化趨勢，平均患者年齡為38歲，而巴西的入組患者平均年齡為55歲。
也就是說，在美國，新冠患者的治療手段更多、患者自身身體條件也要好於巴西患者，加之新冠疫苗接種更為普及，“這種情況下，在美國，新冠肺炎住院率已下降到2%、3%時，藥物還要把這個比例再度降低，小樣本試驗是很難體現出統計學差異的。”開拓藥業稱。
另外，據《科創板日報》記者瞭解，開拓藥業此次失利的臨床試驗雖然是全球多中心臨床（美國為參與國之一），但該項臨床試驗95%以上的入組患者都來自美國，而中期分析入組的348名患者也均是來自美國。
在美國做臨床試驗經驗不足
為什麼開拓藥業在美國的臨床試驗表現不佳？有分析人士對《科創板日報》記者稱，可能是因為普克魯胺在巴西進行的臨床試驗資料太好了，所以公司比較自信，沒有對招募人群做篩選。
而開拓藥業董事長兼CEO童友之回應《科創板日報》記者稱，之所以未設定嚴格的患者入組條件，這是考慮到“這樣入組速度可以更快”。另外，在巴西做臨床試驗時，做的也是全人群，得到的資料很好。
相較之下，目前已獲成功的默沙東和輝瑞的新冠特效藥就設定了比較嚴格的患者入組條件，招募的新冠患者不僅排除已經接種新冠疫苗者，同時還限定為新冠感染高風險人群（罹患基礎疾病），其中：
默沙東Molnupiravir III期試驗要求納入的患者需要同時符合以下3條：COVID-19輕至中度症狀；至少有一個與病重相關的危險因素（如肥胖、高齡＞60歲、糖尿病、心臟病等）；且隨機分組時距離症狀出現的時間不超過5天。
輝瑞PAXLOVID的II/III期臨床試驗則要求入組患者：均在5天內確診為輕中度新冠病毒感染，並且至少有一種可能發展為重症的基礎疾病風險。
在電話會議上，開拓藥業董事長兼CEO童友之也承認，開拓藥業是一個小公司，考慮還不夠周全，“應該有所警覺”。
3個臨床將繼續推進
“（NCT04870606臨床）中期分析沒有達到預期，從這一次的教訓中，我們也認識到了自己與大藥廠的種種差距。但我們會頂住壓力，3個全球多中心臨床也會繼續推進，希望最終能讓普克魯胺造福全球的新冠患者。”28日，開拓藥業PR負責人顧露露向《科創板日報》記者表示。
據開拓藥業公告，NCT04870606三期臨床中期分析結果沒有達到預期之後，公司計劃調整臨床試驗方案，對入組患者設定更為嚴格的入組標準，即招募只有基礎性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風險新冠患者，並尋求獲得美國FDA等監管機構的同意。
“同時，我們還會考慮增加美國以外人群的入組。”顧露露表示。
對於編號為NCT04869228，普克魯胺另一項用於輕中症非住院新冠患者治療的III期全球多中心臨床試驗，顧露露告訴記者，該項臨床主要是在巴西、中國、及東南亞等國開展（美國不在其中），並且該項臨床設定的主要終點不同於NCT04870606。
“這項臨床我們可能也會考慮做一些調整。”顧露露表示。
對於編號為NCT05009732，普克魯胺用於治療重症住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗，顧露露告訴記者，該項臨床在今年10月完成了首例患者的入組，目前正有序推進中，“預期暫時不做調整”。
股價已因新冠概念坐“過山車”
事實上，開拓藥業本非新冠概念。公司是一家以雄激素受體和腫瘤相關疾病為核心，覆蓋全球高發病率癌症及其它未滿足臨床需求的疾病領域，主要以前列腺癌、乳腺癌、肝癌、脫髮和痤瘡等為主。
此次用於新冠治療的普克魯胺本系用於治療前列腺癌和乳腺癌的藥物，它是一種雄激素受體拮抗劑和降解劑。之所以用於新冠治療，是因為有科學家發現，雄激素表達與新冠肺炎的治癒率、重症率、死亡率有密切關係。開拓藥業在細胞試驗中也發現，普克魯胺能夠下調ACE2和TMPRSS2的表達水平。而後二者均是新冠病毒入侵人體宿主細胞的兩個關鍵蛋白。
因此，普克魯胺從前列腺癌和乳腺癌的在研藥物變成了“新冠特效藥”。
今年7月，復星醫藥關注到開拓藥業，並與之就普克魯胺治療新冠在印度和28個非洲國家的商業化達成合作協議。為此，復星醫藥將支付開拓藥業不超過人民幣5.6億元款項，包含首付款、開發里程碑約人民幣1.1億元以及商業化里程碑不超過人民幣4.5億元。
受新冠概念推動，開拓藥業的股價也坐起了過山車：3月初，開拓藥業股價僅17港元/股，9月受新冠概念推動，開拓藥業股價最高時，達89港元/股，一度是全球年內漲幅最大的醫藥股；12月，股價又跌至約13港元/股。
有投資者戲稱：7港元/股買入的小夥伴已經翻番，但昨天買的人還虧70%，比坐過山車還刺激，這就是創新藥的魅力。