美國第一次Biotech泡沫啟示錄

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文 | 氨基財經

對部分美國投資者來說,1993年2月22日註定是不堪回首的一天。

當很多美國白領驅車來到單位開始一天的工作時,卻並不知道他們中很多人的財富可能將在兩年內消失殆盡,一場關於創新藥的風暴正式從此刻颳起。

上午9時,風頭正勁的Biotech公司Synergen突然宣佈,用於治療敗血性休克的新藥Antril未能透過III期臨床試驗,Antril組的效果並沒有比對照組好太多。訊息公佈後,Synergen股價瞬間暴跌68%,而就在一天前它還被看做是人類攻克敗血症的“希望”。

敗血症是一種由致病菌侵入血液迴圈的感染性疾病,有著十分嚴重的後果,因此很多Biotech公司將其看做是業務突破方向。在Synergen失敗之前,Centocor、Chiron、Cortech、Immunex以及Xoma等五家Biotech公司就曾先後放棄了針對敗血症的研發管線。

就當人們以為這僅僅是Biotech公司在敗血症面前的又一次失敗時,卻沒有想到Synergen的暴跌終結了美股Biotech公司的“黃金十年”(1983-1993年)。

這是一場由“信任喪失”而產生的價值毀滅。

“黃金十年”中,投資者曾給予Biotech公司無限的信任,只要公司能夠給出一個“自圓其說”的美好前景,那麼市場都願意賦予很高的估值。但隨著一個個夢境的破滅,市場開始糾正此前過度樂觀的“錯誤”。

1995年的時候,很多華爾街的分析師在報告中悲觀的估計:58%的 Biotech公司剩餘資金不足以支撐他們運營兩年,Biotech公司將迎毀滅性打擊,一半以上的公司活不到2000年。

伴隨著市場情緒的衰落,美股Biotech公司也迎來了它們的“至暗時刻”。

01 基因泰克引領Biotech時代

華爾街分析師們的擔憂很有道理,因為Biotech實則是一個僅僅萌芽不到20年的新賽道。對於見慣了資本市場大起大落的分析師們,Biotech很可能就是下一顆隕落的流星。

Biotech一詞最早還要追溯到1976年基因泰克的成立,它是全球第一家專注於生物技術的企業。從無到有的開創一個行業,這其中的難度可想而知。

基因泰克的誕生,源於一次科學與資本的碰撞。

1973年,美國科學家伯耶與科恩共同宣佈,經人工切割的葡萄球菌的質粒轉移到大腸桿菌後仍具有複製能力,由此宣告了基因工程的誕生。

以後來者視角,基因工程絕對是人類最偉大的發明之一,但在當時這種技術過於前沿,面臨產能、政策以及安全性等諸多實際問題。

即使伯耶很看好基因工程的前景,但無奈科學家不擅長資本運作,因此他只能將基因工程的宏偉藍圖默默刻在心中。

兩年後的1975年,伯耶接到了一個名叫斯萬森的陌生年輕人的電話,他希望當面向伯耶當面請教基因工程商業前景的問題,這恰好扣中伯耶的心絃,因此這一場原本只有10分鐘的見面,足足聊了3個小時。

在一個燈光昏暗的酒吧中,伯耶向斯萬森詳細的介紹了自己心中基因工程的宏偉藍圖,而斯萬森也告訴了伯耶如何將這一切實現,兩人相見恨晚。

一拍即合之下,人類歷史上第一家Biotech公司就這樣誕生了。

依靠基因工程生產人胰島素的故事,斯萬森很輕鬆的就幫助基因泰克拿到了第一筆20萬美元的投資。

在當時的歐洲,胰島素是需求量很大的產品,但主要都是從豬和牛身上提取,偶爾會有人產生過敏反應,基因泰克生產的人胰島素很好的避免了這個問題。

然而,雖然基因泰克推出了顛覆性的產品,但無奈於除研發,公司沒有任何的藥品商業化經驗,如何將這一構想用於實踐成為困擾公司最大的問題。

在最初的商業構想中,伯耶與斯萬森便設想可以將技術授權給財力雄厚的製藥企業,轉嫁高昂的製藥成本,包括藥品研發、臨床試驗、政府審查及政府許可等,最終讓藥品成功上市銷售。

但在先後接觸了醫藥巨頭諾和諾德和赫斯特後,基因泰克都吃了閉門羹。幸運的是,禮來看中了基因泰克的人胰島素,併火速與其簽約,幫助基因泰克完成了產品商業化的路徑。

不僅是基因泰克,還有無數像伯耶那樣抱有商業夢的科學家找到了方向,一時間Biotech成為美國最火熱的創業專案。

1984年初,美國Biotech藥企的數量就增加至200家左右,而到了1995年,這一數字則增長至1300家,世界醫藥市場正式迎來“Biotech時代”。

1980年10月基因泰克上市,至1983年9月的近三年時間中,美國共有15家Biotech公司上市,融資合計4.2億美元。

而僅1991年,美國Biotech公司上市的數量就達到121家,合計融資38億美元,1992年更是進一步的增長至151家和44億美元。

國內過去幾年創新藥的蓬勃發展,與之何其相似。

11年前,埃克替尼成功上市,為中國創新藥首度破冰;7年前,中國藥政改革開啟新紀元,創新藥迎來春天。

4年前,港交所改革上市規則,允許未有收入、未有利潤的生物科技公司上市,開啟創新藥的黃金時代。

2018年8月,歌禮制藥登陸港股,成為18A第一股。此後的三年中,分別有9家、14家、20家公司登陸港股市場,如果加上科創板的公司,數量更多。

02 Hatch-Waxman法案助推熱潮

如果說基因泰克成功開啟了“Biotech時代”,那麼真正將Biotech公司推向巔峰的則是FDA連續推出的兩項法案。

1983年-1984年,FDA分別頒佈《罕見病藥品法案》和《藥品價格競爭與專利期補償法案》(《Hatch—Waxman》)。這兩條法案主要內容是為積極創新的藥企提供稅務優惠和專利保護,以鼓勵藥企們將研發的重點聚焦於創新藥市場。

《Hatch—Waxman》推出之前,FDA的政策是更有利於仿製藥企業的。

根據90年代的統計資料,一款新藥的平臺臨床前研究週期為6.1年,平均臨床研究週期為6.3年,在FDA進行新藥申請的平均審批時間為1.8年,加起來約在14年左右,而發明專利的保護期一般從申請日起20年。

這就導致一款創新藥在上市不久後,就可能面臨專利到期的尷尬,將迎來仿製藥的全面衝擊,嚴重打擊了藥企對於創新的投入積極性。

創新藥與仿製藥的矛盾在1983年達到頂峰。羅氏公司是鹽酸氟西泮的原研廠家,該專利在1984年3月17日到期,然而在專利到期之前的一年,Bolar製藥公司就偷偷從加拿大進口了這種藥物,並在同年申請開展生物等效性試驗。

這一舉動激怒了羅氏公司,於1983年7月28日將Bolar公司告上法庭。最終,法院裁決Bolar公司侵犯了羅氏公司的利益,並促使FDA在1984年推出了更傾向於創新藥企的《Hatch—Waxman》法案。

《Hatch—Waxman》法案最主要的內容,就是給予創新藥企專利期補償時間,這一時間相當於臨床研究時間的一半再加上FDA新藥審批的時間。但這個專利期補償時間不能超過5年,藥品批覆後的最長專利保護時間不得超過14年。

例如一款新藥,臨床前研究時間是5年,臨床研究時間是8年,FDA新藥審批時間為2年,那麼合計藥品研發時間為15年。根據之前20年的期限,這款新藥的專利保護期則只有5年。

但在《Hatch—Waxman》法案推出後,將會給這款新藥8年臨床研究時間一半,再加上2年FDA新藥審批時間,合計6年的補償。但由於6年超出了5年的專利期補償上限,因此這款新藥最終的專利期由5年延長至10年。

除了對於創新藥的鼓勵,FDA還在1989年被曝出嚴重的貪腐事件,由於眾多藥企爭奪首仿藥資格,因此不少藥企對FDA進行賄賂。最終有42名相關人員被罰,10家仿製藥企業受到牽連。

經此一役,公眾對於仿製藥的安全性和有效性的質疑甚囂塵上,投資者對於仿製藥的信心降至冰點。在當時的民意調查中,很多百姓甚至表示將不會考慮使用仿製藥。

FDA鼓勵創新的做法與當時剛剛崛起專注於創新的Biotech公司的訴求不謀而合,因此沒有仿製藥包袱的Biotech公司自然而然成為了資本寵兒。

在FDA的助力下,美國Biotech企業迎來了他們的“黃金十年”。

《Hatch—Waxman》法案加持下,一時間Biotech公司如雨後春筍般大批出現。據安永會計師事務所在1995年的統計,美國1300家Biotech公司中,有超過千家是在《Hatch—Waxman》法案推出後成立的,而這個行業的平均員工年齡也只有33歲。

在最瘋狂的1992年,Biotech公司股價一年大漲超過250%,像CENTOCOR和SYNERGEN這樣的老牌公司更是紅得發紫。

政策對於行業及公司的影響,無疑是巨大的。不止美國,國內更是如此。

2019年,中國醫藥產業在藥監局的鼓勵下,加速了對創新藥審批的速度,簡化了流程,為創新藥的爆發創造了良好的環境。一時間,從CXO,到創新藥,再到基因檢測,無不成為資本追逐的風口。

毫無疑問,即使是生物技術最尖端的美國,也不可能同時培育出數百家優秀的Biotech公司,這其中勢必有公司被高估了。

我們目前的技術遠沒有美國發達,但卻誕生出很多估值不低的公司,甚至部分企業License in後,估值比這款產品的原藥廠家還要高。顯然,泡沫正在加速醞釀,而政策的鼓勵加速了泡沫的形成。

03 繁華落去,歸於平靜

當市場的預期大幅超越公司的本身價值,泡沫就這樣出現了。

縱觀FDA整體的政策軌跡,其實它是創新藥與仿製藥同時支援的。之所以支援創新藥,是因為沒有創新就沒有進步;而支援仿製藥則是全方位降低藥物的售價,推動整個國家醫藥產業的良性發展。

因此,90年代初FDA過於鼓勵創新而打擊仿製藥的做法,無疑是特殊時間節點下的意外之舉,顯然這種狀態是不可持續的,這也是為何市場對於創新藥的預期在1992年達到頂峰的原因。

對於創新藥企而言,“故事”固然重要,但最重要的則是將這個“故事”變為現實。

正如前文所述,一款新藥在90年代的研發週期在14年左右,而其中臨床前+臨床階段的時間在十二年左右。實際上,一款藥物推出十年,幾乎已經能夠驗證它是否能夠成型。

從1983年算起,至1995年正好是十二年,也就是說1993-1995年是第一批Biotech企業兌現承諾的時刻。

然而,在享受到市場的高估值後,大多數的Biotech藥企卻並沒有兌現自己的承諾,再加上本身這些公司就沒有業績支撐,所以也就造成了預期與業績的雙殺。

以代表美股Biotech公司的BTK指數為例,從1992年底的階段高點176點算起,至1995年中期的底部77點,不到兩年的時間就跌去了56%。

美國第一次Biotech泡沫啟示錄

文章開頭提到的Synergen公司,只不過是無數研發管線失敗公司的一個縮影。當此前講的故事難以自圓,導致投資者開始不再相信所謂專家的觀點。由於生物技術本就看不見摸不到,因此無論好壞的Biotech公司,一併亂殺,這才造成華爾街分析師所擔心的“Biotech公司大崩盤”。

在80年代,一款藥品只要進入到臨床 III 期試驗,幾乎都可以保證獲得FDA的批准,因此籌集資金變得更加容易。但在Synergen等六家Biotech公司先後失敗在敗血症上時,臨床III 期試驗的案例比比皆是。

例如同樣倒在敗血症面前的Cortech公司,在臨床失敗之前,專家依然認為其透過有90%以上的機率透過III期臨床試驗。這導致預期成為一種不可信的東西。

另一個摧毀投資者信仰的則是藥品在適用症上的差異。

安進和Immunex都開發了促白細胞生長的藥物,但由於Immunex公司的Leukine僅申請了在骨髓移植中使用,而安進的Neupogen則被批准在更廣泛的化療中使用。因此在1993年財報的時候,安進Neupogen的銷售額高達2.9億美元,而 Leukine卻僅為2290萬美元。

那一段悲慘的時間中,“閃崩”成了美國Biotech公司的常態,那些曾經被市場強烈看好的管線,只要臨床資料欠佳,立刻就會引發投資者的拋售。1993年、1994年,兩年中股價一夜腰斬的Biotech公司就不下十家。

美國第一次Biotech泡沫啟示錄

在最悲觀的1995年,已經幾乎沒有投資者敢去看多Biotech公司了,但這個行業並沒有消失,相反如基因泰克、安進、健贊等龍頭企業憑藉自身產品競爭力成功穿越週期。

回看1993年-1995年美國Biotech公司的“大崩盤”,對如今的生物製藥企業由兩大啟示:其一,投資者對於臨床中的管理應該更加理性;其二,適用症的大小可能直接決定一個產品的天花板。

對於大多數的Biotech公司來說,那是一場災難,但對於擁有核心競爭力的公司而言,這實則是大浪淘沙的必然過程。我們的醫藥公司不同樣如此嗎?

04 真金不怕火煉

以穿越者的視角看,事情的發展並未如這些分析師所料。熬過1995年的寒冬後,美國Biotech公司又在二十一世紀達到了新的高度。

覆盤從這場“大逃殺”中突圍的“吃雞選手”,實則有許多東西值得如今的中國醫藥企業借鑑。總結起來主要有兩條條路徑:充分融資、打造爆款。

第一條路徑,透過股權融資,獲得充足的資金來持續孵化專案。

基因泰克的發現就是最好的案例。雖然基因泰克已經商業化研製出人胰島素、生長激素等產品,但對於治療中風的新藥Activase投入過多,使得公司無力承擔後續管線的研發。

迫於資金壓力,基因泰克在1990年以60%股份為籌碼,從羅氏那裡獲得了21億美元。正是由於這次大手筆的融資,才讓基因泰克成功穿越1992-1995年的創新藥“死亡谷”。

1993年-2000年,基因泰克先後推出了Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin和TNKase五款產品,適應症跨越腎功能不全、類風溼性關節炎、乳腺癌等眾多疾病。

依附於大藥企的方式,雖然讓基因泰克失去了發展的主動權,但其依然在2008年創造780億美元的“市值神話”。在估值高位時,羅氏以437億美元收購了基因泰克的剩餘股權。成為了羅氏集團的全資子公司,基因泰克也算是功成身退。

第二條路徑,拓展合作,尋求打造爆款的可能。

不同於基因泰克依附於大藥企的做法,安進選擇的則是更加獨立自主的道路,透過創立合資企業的方式,跨越資金和渠道上的不足。

安進的開局並不算順利,在研製第一款產品促紅細胞生長素(EPO)時,公司就遇到了資金問題。為了最大限度的降低風險,安進選擇聯合成立合資企業來分散風險。

1984年,安進與麒麟啤酒株式會社共同投資1200萬美元建立合資企業,在歐美和日本等地銷售促紅細胞生長素(Epogen);此後又與強生合作,授出Epogen產品在歐洲的權益和美國市場的部分權益。

這款耕耘多年的產品最終在1989年6月獲批,並在當年就給安進帶來了260萬美元的收入。更讓市場想不到的是,在上市後的第二年,Epogen產品的銷售就突破了1.4億美元。

第二款產品促白細胞因子(Neupogen),安進依然將日本和中國的銷售權授予麒麟啤酒,而後又在1988年將Neupogen大多數國家的銷售權許可給羅氏公司。

這兩款產品成功為安進貢獻了穩定的現金流。1992年,安進就成為首家銷售額突破十億美元的Biotech公司。

在Biotech公司的低谷中,安進不僅沒有受到影響,反而逆勢擴張。先是1994年獲批Neupogen用於骨髓移植,同年又逆勢收購研發敗血症失敗的Synergen公司。

依靠Epogen和Neupogen兩大爆款產品,安進業績爆發式增長,1999年其營收就達到34億美元,淨利潤11億美元。

從基因泰克和安進這兩個案例中,我們可以清晰的發現資金以及爆款對於Biotech公司的重要性。覆盤絕大多數的成功藥企,它們的崛起之路都要追溯到1-2款爆款產品。

目前,中國創新藥也被投資者“拋棄”,造成了估值的全面下降。鼓勵創新之下,專注創新藥的企業成為資本佈局方向,但除了專注研發,顯然有很多企業在渾水摸魚。估值下降並非行業的末日,擁有優秀管線佈局的企業依然會在經歷低谷後重新崛起。

歸根到底,在Biotech公司遭受市場質疑時,最直接的方法就是用產品來證明自己。這不僅需要超強的科研實力,前瞻性的大格局視野,同時也需要具備充足的資金儲備,來建立起一條階梯式的產品管線。

05 歷史帶來的啟示

經過1992年-1995年的驗證後,一批像基因泰克、安進這樣具備產品核心競爭力的公司,憑藉過硬的研發實力,以及前瞻性的戰略規劃,成功在21世紀迎來了真正的巔峰,美國醫藥市場也在2000年之後迎來了新一波的牛市。

如果說Biotech公司的“黃金十年”是由FDA注重創新而引發的“政策”行情,那麼2000年之後則是完全由成功Biotech產品帶來“價值迴歸”。

隨後的時間中,單抗、雙抗、ADC、CAR-T等技術逐漸走向舞臺,讓市場知道此前的“故事”並非泡影,基因工程技術如今已經真真切切成為人們攻克疑難雜症的核心技術。市場也開始重新尋找那些優質的Biotech公司。

當然,後續Biotech行業又發生了很多週期性的波動,這些就留待後續有機會再跟大家探討。僅以當下而言,中國創新藥很可能已經進入了“黎明前的黑暗”,經歷短期的蟄伏後,定會有優秀的企業重新崛起。

以史為鑑,對於更看重創新的Biotech行業來說,估值回落並非壞事,它能夠讓市場重回理性,避免劣幣驅逐良幣的情況。真正有實力的公司,往往會穿越迷霧最終成長為行業巨頭。

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