嘉靖為何痴迷於煉丹？明嘉靖二十一年(壬寅年，公元1542年)，“壬寅宮變”發生在紫禁城裡，宮女楊金英帶領十幾名年輕的宮女，在當天深夜，企圖用繩索勒死嘉靖皇帝朱厚熜。由於慌亂，宮女們錯將繩子結為死扣，無法勒緊。嘉靖帝暈了過去，垂死之中，後被救了過來。由於事涉宮闈隱私，事後統治者極力包掩此事，史籍資料也很少記載，因此，很少人知道事情的真相。但在民間各路說法不脛而走，以致成為明代宮廷史上的一樁疑案。
藩王朱厚熜還沒有成為明世宗前，就喜歡煉丹修仙，將大半兒心思都花在了鑽研如何成仙上。他稱帝之後享受的富貴達到了極點，仍舊一心追求長生不死。於是，他廣徵道士方士之流，在宮廷中搞起了齋醮，不斷擴大規模，耗費巨資。他又是好色之徒，令禮部派員在京城、南京、山東、河南等地挑選了民間女子千餘人進宮。以後又多次採選宮女，多達數千人。
僅嘉靖二十六年(公元1547年)至嘉靖四十三年(公元1564年)間四次大選，就選進1080個八歲至十四歲的幼女。選這麼多的女孩入宮，一是準備用以煉製“元性純紅丹”，二是供世宗淫樂縱慾。這些進宮的女子，只有少數有封號，絕大多數既被世宗淫樂，又被奴役，飽經摧殘。而世宗被謀害這件事情，就與這種荒淫無恥的行為有關。
但具體說來，史家們對宮女弒君發生的原因，存在如下幾種不同的解釋。
第一種觀點認為，“壬寅宮變”，是由於嘉靖帝為煉製長生不老的丹藥，酷虐宮女所致。
當時，司禮監審問宮女的口供記錄中，有“咱們下手了罷!強如死在他手裡”的話。據此推斷，這時宮女們一定處於危險的境地，將被置於死地，反正死是難免的，不如先下手為強，拼死一搏，殺死嘉靖皇帝。而各種資料表明，事件發生前，宮女們並沒有做錯什麼事情，既無大錯而又面臨危險，推察情由，這件事很可能是世宗煉製長生不老丹藥所致。
朱厚熜貪戀女色，縱慾無度，他自己身體狀況越來越差，而愈是這樣，他又愈是迷戀道教仙術，以求長生不老。一些有名的方士、佞臣，都是以進獻房中秘方或煉丹藥而大發橫財。如陶仲文是嘉靖帝最寵信的方士之一，最初就是靠進獻房事秘方得到皇帝的寵愛。嘉靖帝一次給他的賞賜就是十萬兩銀，官至一品，兼領雙俸，他的子孫也由此受益。為了投皇帝所好，當時蒐集進獻各種房事秘方、煉製或炮製各式長生不老丹及房中藥的風氣流行大江南北。
當時所進獻的秘方和煉丹藥可謂五花八門。其中“紅鉛”作為最流行的煉丹製藥之法，是將處女月經和藥粉經過拌和、焙煉而成，形如辰砂。還有一種“含真餅子”，即嬰兒出生時口中所含的血塊。據說這些藥物能夠起到強身健體和增強性慾的作用。在“壬寅宮變”兩年前，宮內這種煉丹之風達到了極點。嘉靖帝信用方士段朝用等人煉製丹藥，不惜犧牲宮女的身體，甚至年輕的生命。
為了採得足夠的煉丹原料，皇帝強迫宮女們服食催經下血的藥物，輕則極大損傷宮女身心，重則造成失血過多甚至血崩，許多人因此喪命。此外，為了防止洩漏煉藥的秘密，甚至可能殺掉取過血的宮女滅口。可以推測，當時部分宮女親眼目睹宮內姐妹們飽經殘害，自知這種災難早晚會降臨到自己頭上，因而才決定拼死一搏，她們明知無論能否成功，死是在所難免，但既然怎麼都是死，不如與嘉靖帝同歸於盡。
第二種觀點認為，是寧嬪王氏首謀發動這次宮變的。為什麼王氏要指使宮女們殺死嘉靖帝呢?據說是這樣的。世宗自嘉靖元年大婚後，身體很虛弱，經常氣喘、咳嗽，直至嘉靖九年還沒有孩子。嘉靖十年，世宗在宮中欽安殿建壇求嗣，以求得到一個兒子。起初，以禮部尚書為監禮使，文武大臣輪流值班進香，一直沒有效果。
到嘉靖十五年，請道士邵元節等主持祈壇。事情也是巧合，當年，後宮妃嬪就生了男孩，以後又生了好幾個孩子。寧嬪王氏也在這一年為嘉靖帝生了一個兒子，按慣例，她應該由嬪晉為妃，可是不知為什麼，世宗沒有晉封她。因此寧嬪王氏心存不滿。她便在嘉靖帝夜宿於寵妃曹氏宮中時，指使楊金英等宮女將皇帝勒死以作為報復，同時也可把責任推到曹氏身上。這一說法大抵是根據一般宮闈鬥爭的邏輯所進行的猜測，但於情理並不符。因為，一個生有皇子的妃嬪，為了爭寵而冒如此大的風險，沒有這樣的必要，十幾位宮女為給主人爭寵而不顧生死謀害皇帝，而且如此一致的態度，可能性也不大。
第三種觀點認為，世宗喜怒無常，任意殘害宮女而導致了這次宮變。
據歷史資料記載，嘉靖帝性格殘暴，喜怒無常，任意對待臣下，和後宮從皇后到宮女。孝潔皇后陳氏僅僅因為對朱厚熜好色有所不滿，朱厚熜便雷霆大發，陳氏和她腹中的孩子一起死去。陳氏死後，朱厚熜立順妃張氏為後，寵愛有加。然而，朱厚熜就因為一件小事，一怒之下廢了張氏，改立德妃方氏為後。方氏在壬寅宮變中對嘉靖帝有救命之恩，但她處死了皇帝寵妃曹氏。朱厚熜心有戒恨。幾年後，後宮失火，朱厚熜竟然眼看著大火燃燒而不救，使方氏在害怕和驚嚇中死亡。
對皇后都是如此，嘉靖帝對待出身低微的宮女宮婢，當然不看在眼裡。朝鮮史書所載，朱厚熜雖然貪色，但宮人只要犯了一點小小的錯誤，從不寬恕，痛加責打，因此多達二百多位宮女被打死。這種非人的待遇，使宮女們擔驚害怕，蓄謀拼死鬥爭。而這起宮變也正是因為這種原因，宮女才發出“咱們下手了罷，強如死在他手裡”的呼聲。
第四種觀點，依正史所載，此次宮變，與一妃一嬪有關。推測可能是一場政治鬥爭。
明武宗也是荒淫無度、縱慾過度而死時，沒有留下子嗣，也未留下遺囑，臨終時告訴身邊太監，由太后與朝臣商議酌定立嗣之事。經慈壽皇太后與朝臣商議，興獻王之子朱厚熜被迎立，即明世宗嘉靖帝。論輩分世宗與武宗為堂兄弟，如按繼承皇位的要求，他應尊重皇家傳統，稱自己生父興獻王為叔父，而尊武宗之父明孝宗為父。但朱厚熜卻希望尊自己的生父為皇考，甚至想追封興獻王為皇帝。
由於皇統的問題事先沒有講明。導致朱厚熜即位後朝廷爭論不休，很快一場政治風波在嘉靖初年上演。以內閣首輔楊廷和為代表的一方，主張尊重明朝的皇統;而另一些大臣，則迎合嘉靖帝私意，要求按照嘉靖的意思行事。明廷上下圍繞這一問題展開了一場史稱“大禮儀”的激烈爭論，延續近二十年。這場鬥爭表面上是禮儀之爭，而實際上，時起時伏，它的實質是朝臣與皇帝、朝臣各派系之間的激烈權力鬥爭。
大禮儀剛剛以嘉靖帝的勝利宣告結束，發生壬寅宮變，而且與一妃一嬪，即端妃曹氏和寧嬪王氏有關，因此，推測涉及大禮儀，是政治鬥爭失敗者利用妃嬪除掉嘉靖帝的結果。