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ASCO大會上的中國好聲音
北京時間2020年5月14日，在將要召開的美國臨床腫瘤學會年會官網上，公佈了今年大會入選報告的摘要內容，其中有一份百濟神州自主研發的替雷利珠單抗的3期臨床試驗結果。該研究是替雷利珠單抗聯合化療用於治療一線晚期肺鱗癌的臨床試驗，這是在今年1月該研究取得陽性結果後，首次對外公佈主要研究資料，也是中國本土生物製藥企業首次在國際學術會議上披露免疫治療一線肺鱗癌的相關資料。“307”研究是目前該疾病領域首個獲得成功的中國3期臨床試驗。
所謂肺鱗癌，又稱為鱗狀非小細胞肺癌，在非小細胞肺癌中佔到約30%，剩下的為非鱗癌。說到肺癌，大家也許會想到靶向治療。如果說靶向治療是照亮肺癌的一束光，那鱗癌就是光線照不到的地方。適合靶向治療的患者，需要有EGFR、ALK等驅動基因的突變，這在非鱗癌中比例較高，尤其在亞洲患者中，比例可高達40%。
相比之下，鱗癌患者驅動基因突變的比例很低，基本沒有使用靶向藥物的機會，長期以來都主要依靠化療。目前含鉑化療是鱗癌的一線標準方案，療效有限，患者的治療需求未能得到滿足。
在癌症免疫治療出現後，K藥聯合化療獲得了肺鱗癌一線治療適應症的批准，但是其他的PD-1或者PD-L1單抗，都尚未能在該領域獲得進展。如今替雷利珠單抗聯合化療的臨床試驗的成功，意味著肺鱗癌患者將有機會使用中國自主研發的藥物進行治療。
參加 “307”研究的患者都是未經治療的肺鱗癌晚期患者，需要進行一線治療。患者被隨機分入3組，接受不同的治療方案：
A. 替雷利珠單抗 紫杉醇 卡鉑
B. 替雷利珠單抗 白蛋白紫杉醇 卡鉑
C. 紫杉醇 卡鉑
這些治療藥物中，替雷利珠單抗是百濟神州自主原研的PD-1抗體藥物，目前已經在中國獲得批准，用於復發／難治性經典型霍奇金淋巴瘤和區域性晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡鉑都是化療藥物，白蛋白紫杉醇是紫杉醇的升級版，在療效和不良反應方面，都比紫杉醇有所改善。
C組患者接受的是純化療，是本次研究的對照治療， 中位無進展生存期為5.5個月，在治療後有49.6%的患者出現了客觀緩解， 中位緩解時間為4.2個月。
PFS 是該試驗的主要終點指標，A組和B組中位 PFS都達到7.6個月，高於化療組的5.5個月；風險比HR 分別為0.52 和0.48，這意味著與化療相比， 使用替雷利珠單抗聯合化療方案的A組和B組治療讓患者的疾病進展的風險顯著降低了48%和52%。
A組和B組患者在治療後，分別有72.5%和74.8%人獲得了客觀緩解，說明替雷利珠單抗聯合化療治療後，有更多的患者出現了腫瘤明顯縮小的現象。
雖然有49.6%的化療組患者在治療後出現緩解，但是緩解時間平均只有4.2個月；相比之下，經過替雷利珠單抗聯合化療治療的患者，緩解時間中位數分別提高到8.2個月和8.6個月。
經獨立評審委員會評估，該研究達到了顯著延長PFS的主要研究終點。這意味著什麼呢？
在設計臨床試驗的時候，會預選設定一個評判臨床試驗是否成功的主要指標，如果達到了這個指標，即“ 達到主要研究終點”， 臨床試驗就獲得了成功。這項臨床研究所設定的主要指標是PFS，臨床試驗證明兩種替雷利珠單抗的聯合療法，都明顯提高了患者的無進展生存，因此一個試驗獲得了兩次成功。
在肺鱗癌的免疫治療中，這是首個獲得成功的中國III期研究，不但針對的患者人群是中國人群，主要測試的藥物，也是本土自主研發的PD-1抗體藥物。
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替雷利珠單抗：對標K藥
免疫治療的出現，為晚期肺鱗癌患者帶來了全新的希望。很多患者在檢查出肺癌時，已經是晚期，無法接受手術或區域性治療，需要接受一線治療。化療是常規的一線系統治療方案，直至免疫治療的出現。在替雷利珠單抗 “307”研究獲得成功之前，僅有K藥的聯合化療臨床研究獲得了成功。如果患者是PD-L1表達陽性，也可以使用K藥單藥進行治療。目前替雷利珠單抗聯合使用的化療方案，也與K藥一致。
K藥KEYNOTE-407研究中入組的中國患者人數很少，因此後續又做了中國擴充套件研究，但儘管如此，也僅有125名患者，其中使用K藥聯合化療方案的患者也僅有65人，對於中國肺鱗癌患者使用免疫治療的療效和安全性，大家也一直期待著更大規模研究和證據的出現。
K藥對肺鱗癌的適應症，目前已經在中國正式獲得批准。儘管中國患者已經有機會使用K藥，但考慮到藥物的可及性和患者的經濟負擔，我國晚期肺鱗癌患者，仍然有許多未能滿足的需求，渴望有更多免疫治療藥物的選擇。
替雷利珠單抗 “307”研究總共入組了360個患者，是目前首個成功的、同時也是中國患者樣本量最大的一線治療晚期肺鱗癌的三期臨床研究。 臨床試驗入組的患者越多，研究的費用就越高。所以，為了對標K藥，百濟神州也是下了血本！
當然，這血本也並非是心血來潮下的賭注，百濟神州有很好的信心，覺得替雷利珠單抗非常可能獲得比K藥更好的效果。在對cHL治療的臨床試驗中，替雷利珠單抗獲得的療效資料比其他PD-1單抗都要高出一大截，而且在肺癌的II期臨床研究中，替雷利珠單抗對肺鱗癌的一線治療，也獲得了80%的客觀緩解率。
對於替雷利珠單抗，我們之前已經有 文章詳細解讀過 ，這是一個經過精心改造的抗體。替雷利珠單抗包括這樣一些優勢：
Fab與靶點有更大的結合面，能夠更徹底阻斷PD-1與PD-L1的結合；
Fc段消除了與巨噬細胞上FcγR相結合的位點，讓免疫T細胞避免了巨噬細胞誤傷，保證了免疫細胞有更好的免疫殺傷腫瘤細胞的能力；
較長的終末半衰期，是同類藥物最高範圍，且清除率穩定。
從目前臨床試驗的結果來看，百濟神州也沒有失望。
無進展生存是 “307”研究的主要考察指標，替雷利珠聯合化療能夠顯著降低患者的疾病進展風險，其中替雷利珠單抗聯合紫杉醇 卡鉑組降低了48%，聯合白蛋白紫杉醇 卡鉑組更是降低了52%，均優於K藥在KEYNOTE-407研究所獲得的44%的降低比率。
從中位PFS來看，在KEYNOTE-407研究中，當中位隨訪7.8個月時，K藥聯合化療所獲得的PFS為6.4個月，延長隨訪時間到14.3個月後，PFS達到8.0個月。在替雷利珠單抗的“307”研究中，替雷利珠單抗聯合紫杉醇 卡鉑組mPFS為7.6個月，聯合白蛋白紫杉醇 卡鉑組mPFS為7.6個月，而化療對照組僅為5.5個月。隨著隨訪時間的延長，替雷利珠單抗治療患者的無進展生存期有望再進一步延長。
從持續緩解時間看，替雷利珠單抗聯合紫杉醇 卡鉑組達到8.2個月，聯合白蛋白紫杉醇 卡鉑組更是達到8.6個月，高達化療對照組的2倍。KEYNOTE-407研究顯示，中位隨訪7.8個月時， K藥聯合化療DoR為 7.7個月；中位隨訪時間延長到14.3個月之後， K藥聯合化療DoR進一步提升到了8.8個月。隨著隨訪時間的延長，我們相信“307”研究中 替雷利珠單抗治療患者的持續緩解時間有望再進一步延長。
從患者治療後獲得的客觀緩解率看，替雷利珠單抗聯合化療獲得了提高，其中聯合紫杉醇 卡鉑組ORR達到72.5%，聯合白蛋白紫杉醇 卡鉑組更是達到74.8%，而化療對照組僅為49.6%。KEYNOTE-407研究顯示，中位隨訪7.8個月時， K藥聯合化療ORR達到57.9%；中位隨訪時間延長到14.3個月之後， K藥聯合化療ORR進一步略有提升，達到了62.6%。相信隨著隨訪時間的延長，替雷利珠單抗治療患者的緩解率有望再進一步提高。
從安全性看，替雷利珠單抗聯合兩種化療方案患者的的總體耐受性、安全性均良好。
根據目前的資料，總體來說，替雷利珠單抗在肺鱗癌這個適應症上完全可以對標K藥，甚至已經獲得了比K藥更好的資料。
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替雷利珠單抗：目標不僅僅是肺鱗癌
既然是對標K藥，替雷利珠單抗就不會只侷限於鱗癌。目前K藥已經獲得批准，用於晚期NSCLC鱗癌及非鱗癌的一線治療。K藥有的，替雷利珠單抗也要有；K藥沒有的，替雷利珠單抗也要爭取有。
在之前，替雷利珠單抗就做過一個2期臨床研究，涵蓋了三個肺癌型別、4個佇列。在鱗癌裡探究了替雷利珠單抗分別聯合紫杉醇和吉西他濱兩種不同的化療方案。在去年的ASCO會議上公佈了緩解率，鱗癌佇列的客觀緩解率達到了80%，同時總人群的ORR達到67%；在去年的CSCO會議上更新了生存資料，非鱗NSCLC佇列的 中位PFS達到9個月，小細胞肺癌佇列 中位OS達到15.6個月，其餘三個佇列OS資料尚未成熟，但提示了很好的生存獲益。
雖然2期研究結果令人驚喜，但畢竟樣本量有限，要想證明替雷利珠單抗，需要大規模的三期臨床 研究進行驗證。百濟神州在肺癌領域一直不斷前行，多項三期研究齊頭並進。除了這次ASCO會議公佈的肺鱗癌3期研究，目前在另外一項非鱗NSCLC一線治療的關鍵性3期臨床研究中，中期分析也顯示研究已達到了主要研究終點，替雷利珠單抗聯合化療顯著延長了患者的PFS，具體資料尚待後續報道。
至此，替雷利珠單抗已成為中國首個同時攻克鱗狀和非鱗狀NSCLC的中國自主研發的PD-1抗體。
在此之前，只有K藥在國內和國際上獲得批准，同時用於 鱗癌和非鱗癌的一線治療。
此外，替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥化療一線治療廣泛期SCLC患者的臨床研究也正在進行中，替雷利珠單抗單藥治療晚期二/三線NSCLC患者的全球多中心三期註冊臨床研究已經完成全球的入組。
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群雄亮劍，逐鹿肺癌
從發病率和死亡率來看，肺癌都是癌症中的首魔，大Boss。肺癌中約80%～85%都是NSCLC，而大約75％的患者，在發現時已經是中晚期。所以，晚期NSCLC的一線治療，對於各種肺癌治療藥物來說，都是重中之重。
對於肺癌的免疫治療，K藥是大玩家，但不是唯一的玩家。
之前主要的競爭，在K藥和O藥之間，但是K藥聯合化療已經搶先推進到NSCLC鱗癌和非鱗狀的一線治療，K藥單藥也獲得了對PD-L1表達陽性NSCLC的一線治療適應症。相比之下，O藥就掉鏈子了，雖然是最早進入中國的免疫治療抗體藥，在2018年獲得了NSCLC二線治療的適應症，但是一直未能推進到一線。
在CheckMate-026臨床試驗中，針對PD-L1陽性的NSCLC一線治療，O藥單藥治療沒有達到主要臨床終點，未能顯示出比化療更好的治療效果。
如今，本土的PD-1抗體藥已經加入了癌症免疫治療的戰團，並且紛紛向肺癌亮劍，希望奪得一線治療的適應症。
目前在進行的3期臨床試驗，除了替雷利珠單抗，還有卡瑞利珠單抗和信迪利單抗。
在2019年的WCLC會議上，非鱗癌的3期臨床試驗結果表明，卡瑞利珠單抗聯合化療顯示出了明顯的PFS臨床獲益。
在今年1月，信達也宣佈，信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療，在對晚期或複發性非鱗狀NSCLC進行一線治療的3期臨床試驗中，也達到了主要研究終點，但尚未公佈具體資料。
本土的PD-1抗體藥對肺癌亮劍，其實也是在對K藥亮劍。可以預測的是，K藥將無法在NSCLC的免疫治療領域獨統天下，至於能夠保持多少市場，還需要看國產PD-1抗體藥的具體臨床結果。
對於患者來說，治療的費用是一個重要的考慮因素，但是藥物的效果也是王道。
作為一個經過最佳化改造的PD-1單抗，替雷利珠單抗有著自己的一些優勢，這些優勢也是替雷利珠單抗獲得優異的臨床治療結果的基礎。
替雷利珠單抗是否能成為一個效果更好，價格更公道的免疫治療藥物？這有待更多的臨床結果，但目前看來非常有希望。
對於替雷利珠單抗聯合化療用於治療一線晚期鱗狀NSCLC的新適應症，目前國家藥品監督管理局已經受理了上市申請，替雷利珠單抗的該適應症獲批應該可期。
1. Paz-Ares, L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379: p. 2040-2051.
2. Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal ofMedicine, 2017. 376: p.2415-2426.
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