丙泊酚对长时程增强的影响及其机制研究进展

来源：古麻今醉网

丙泊酚是一种短效静脉麻醉药，具有起效迅速、恢复时间短且恢复完全等特点，因此被广泛应用于麻醉诱导、维持以及重症患者的镇静。尽管丙泊酚的临床应用相对安全，仍有报道显示术中应用丙泊酚会对中枢神经系统功能及记忆的形成产生不良影响，此影响可持续至手术后数周甚至数月。

海马体的突触可塑性与记忆的诱导和形成有关。在不同类型的突触可塑性中，长时程增强（longterm potentiation, LTP）是发生在神经元信息传输中一种持久的增强现象，最初由泰耶·勒莫在兔海马体中发现，目前被普遍视为构成学习和记忆的基础机制之一。越来越多的临床和动物研究显示，丙泊酚的应用会导致成年动物的LTP和记忆损害。近年来，对丙泊酚影响LTP的机制探讨已经成为麻醉学领域的热点，但至今仍未取得共识。本文就丙泊酚影响LTP的相关研究进行综述，以期为进一步深入探讨合理用药提供参考。

1、丙泊酚对海马LTP的影响

临床和动物研究均提示丙泊酚通过影响海马LTP从而对患者记忆功能产生损害，且存在一定的剂量及年龄差异。

丙泊酚对记忆的影响随用药剂量的变化而存在差异，且可能独立于它的麻醉效果。研究证实，单次丙泊酚注射对学习和记忆功能没有影响，而持续的丙泊酚暴露会导致严重的学习记忆损害以及海马LTP的抑制；在人类和啮齿动物中，低于麻醉剂量的丙泊酚同样可以造成遗忘，表明其独立于麻醉效果的记忆损伤作用。Takamatsu等通过记录成年小鼠海马脑片中Schaffer侧支通路和CA1区锥体细胞间突触的场兴奋性突触后电位（field excitatory postsynaptic potential, fEPSPs）证实高浓度丙泊酚可以降低兴奋性突触后电位基础值，并对LTP产生抑制作用，而低浓度丙泊酚无同样作用。有关新生儿丙泊酚应用的实验数据显示，相较于50 mg/kg和200 mg/kg的丙泊酚，100 mg/kg的丙泊酚对学习记忆损害更严重。可见丙泊酚对LTP的抑制作用受到用药剂量的影响，但并非单纯的剂量依赖性。

丙泊酚的临床应用人群较为广泛，对不同年龄段人群的影响存在差异。对不同发育阶段的大脑，丙泊酚可能通过不同的途径影响海马LTP，从而影响记忆功能。动物出生前的丙泊酚暴露（如大鼠妊娠早期接受丙泊酚麻醉）会造成组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2, HDAC2）高表达，抑制组蛋白H3的第14位和组蛋白H4的第12位的乙酰化，从而损害子代的学习和记忆。而妊娠晚期的丙泊酚暴露，通过抑制脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）、酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B, TrkB）和突触素蛋白的表达，以及降低TrkB磷酸化的水平，从而阻断BDNFTrkB信号通路，最终抑制LTP以及记忆功能。出生后早期，丙泊酚暴露可能通过影响海马神经元退化、神经元凋亡、神经元树突棘发育以及神经细胞内NMDA受体的2型受体B亚单位（NMDA receptor 2B, NR2B）的稳态平衡，导致LTP抑制和记忆损害。已经证实丙泊酚暴露可导致小鼠海马区NR2B磷酸化水平的升高、NR2B膜转运的下调及随后的空间记忆损害。相对于老年动物，年轻的成年动物对丙泊酚诱导的LTP抑制有更好的恢复能力,可能与海马CA1区丝状肌动蛋白动态平衡及磷酸化丝切蛋白的活化有关。丙泊酚对海马LTP的影响还与环境氧浓度有关，低氧因素可增强丙泊酚对新生大鼠的中枢神经毒性作用，其对LTP的抑制显著超过在纯氧条件下对LTP的影响。

2、丙泊酚影响LTP的可能机制

丙泊酚可以作用于突触后膜的γ氨基丁酸（γaminobutyric acid, GABA）A型（GABAA）受体，通过增强其介导的抑制性突触后电位，发挥抑制LTP的作用；同时也可造成NMDA受体和α氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体的广泛抑制，从而导致LTP抑制及记忆损害。研究证实，抑制海马CA1区锥体神经元的抑制性神经传递，可以逆转丙泊酚诱导的LTP抑制及空间记忆损害。激活NMDA受体可以显著改善损害的学习和记忆。有关丙泊酚对LTP影响的具体机制，目前并不十分清楚，已经证实多种受体及多条信号通路均参与其中。

环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）、蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）以及Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulindependent protein kinase, CaMKⅡ）等均参与调节海马LTP的形成与维持，这些信号通路的异常将会导致LTP和记忆的损害。丙泊酚作用于GABAA受体，抑制cAMP信号通路，从而抑制θ节律刺激诱导的大鼠和小鼠海马CA1区LTP的产生；丙泊酚也可以通过增强海马区环核苷酸磷酸二酯酶4的活化和蛋白表达，抑制cAMP信号通路及LTP的产生。除外cAMP信号通路，动物实验研究还证实丙泊酚通过影响新生大鼠大脑PKA信号通路，下调环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）的磷酸化水平以及BDNF蛋白表达，从而导致空间学习和记忆的损害。

MAPK/ERK信号通路也参与丙泊酚对LTP的抑制作用，丙泊酚主要通过抑制NMDA受体功能及NMDA受体调节的MAPK活化和基因表达来完成对NMDA受体/ERK1/2依赖性LTP的抑制作用；其次也通过抑制ERK1/2信号通路下游的特异性因子E26样转录因子1和CREB表达完成对转录依赖性LTP的抑制。PI3K/AKT通路在树突棘发育过程中发挥重要调节作用，丙泊酚通过上调第10染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten, Pten）降低磷酸化蛋白激酶B水平，进而下调PI3K/AKT信号通路，并降低突触后密度蛋白95水平来减少树突棘数量，从而影响LTP和记忆功能。腹腔注射Pten抑制剂可逆转磷酸化蛋白激酶B的减少，逆转丙泊酚诱导的突触可塑性相关蛋白的减少，并逆转记忆和海马LTP的损害（图1）。

CaMKⅡ是大脑中（特别是在海马）表达最丰富的蛋白质，包含28种亚型，由α、β、γ和δ 4种基因编码，其中α亚型（CaMKⅡα）作为一种记忆分子只在脑细胞中表达，它的活化形式为pCaMKⅡα，与学习和记忆密切相关。研究发现，持续的丙泊酚暴露能够减少CaMKⅡα和pCaMKⅡα的表达，与LTP的抑制和空间学习和记忆的损害一致。然而，也有相反的报道，丙泊酚可以增加电惊厥疗法后大鼠海马CaMKⅡα的表达，改善大鼠的记忆损害和LTP抑制，但具体的机制尚不清楚。

除上述受体及多条信号通路之外，也有研究证实微小RNA参与了丙泊酚对LTP及记忆的影响。研究发现，反复的丙泊酚麻醉导致微小RNA132水平的显著下调、海马树突棘数量减少，从而导致LTP抑制以及学习和记忆功能障碍。此外，丙泊酚可以增加发育期大脑的TNFα水平从而产生神经毒性作用，影响其学习记忆功能。然而丙泊酚在一些情况下发挥神经元保护作用，阻止急性脑缺血神经元的丢失和记忆的损害，具体机制有待进一步探讨。

3、总结与展望

丙泊酚作为一种短效静脉麻醉药，具有起效迅速、恢复时间短且恢复完全的特点，被广泛地应用于临床，然而其对LTP和记忆的损害也同样备受关注。近年来关于丙泊酚对学习记忆的影响的研究已成为麻醉学领域的研究热点，其中丙泊酚对海马LTP的影响已成为指导临床合理用药以及探寻新麻醉方案的重要靶点。有关丙泊酚对学习记忆，尤其是发育期大脑的影响还有待更为深入的研究，如何更好地设计用药方案、发挥良好麻醉效果的同时减轻其对学习记忆的影响还需要进一步探讨。

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【来源：精品电影汇】

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