肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，早期肾癌发病隐匿，以手术治疗为主，但术后有一定的复发风险[1,2]。近年来抗肿瘤药物不断发展为晚期肾癌患者提供了新可能，目前靶向治疗和免疫治疗已取代既往细胞因子治疗，成为晚期肾癌的重要治疗手段，具有显著改善患者生存预后的潜力[3,4]。本期《医师报》邀请山东第一医科大学第一附院肿瘤内科主任梁婧教授、副主任医师殷蓓蓓教授结合一例肾癌多线治疗病例，探讨肾癌治疗策略。
01
殷蓓蓓教授：一例肾癌多线治疗的病例
男性，55岁，主因肾癌术后5月余，发现胸腔肿物3月于2018-03-26入院。既往体健。吸烟史20余年、饮酒史10余年，2017年11月戒烟酒。父亲因“白血病”去世。否认肿瘤家族史。
病史简介
2017年10月查体发现左肾占位，于当地医院行胸腹部CT示左肺下叶软组织密度灶；左肾上极占位，符合肿瘤CT表现。10月31日行“腹腔镜下左肾癌根治术”。术后病理：（左侧）肾脏透明细胞癌。2017年12月复查影像学示肺部结节较前增大，未予特殊处理。2018年3月患者无明显诱因出现胸闷、憋气，夜间难以平卧，活动后加重，胸部CT示胸腔积液，胸腔肿物较前增大。
辅助检查
2018-03-27 PET-CT示左肾癌术后：左肾缺如，术区未见明确肿瘤复发征象；左侧胸膜增厚伴FDG代谢增高，并右肺门区、纵隔区FDG代谢增高的淋巴结，考虑肿瘤胸膜转移及淋巴结转移；左侧包裹性胸腔积液；右肺野内小结节影，考虑局灶性炎症。
当前诊断
左肾恶性肿瘤术后（透明细胞癌Ⅳ期）
国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）中危
胸膜、淋巴结继发恶性肿瘤
恶性胸腔积液
治疗经过
2018-04-08开始服用索拉非尼0.4g bid靶向治疗。服药半月后出皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应，索拉非尼减量为0.4g早、0.2g晚。2019年3月复查胸腹CT示左侧胸腔肿块，较前增大；左肾术后CT所见；脾脏多发稍低密度灶，较前未见明显变化。
2019年3月18日换用阿昔替尼5mg bid靶向治疗。随后定期复查病情稳定。
2020-09-15复查CT左侧胸膜肿块并部分肺组织不张，肿块较前增大，双侧胸膜肥厚，左肾术后CT所见。2020-09-16行胸壁活检，病理示纤维组织中浸润的低分化腺癌，伴坏死；结合病史及免疫组化标记来自肾透明细胞癌可能性大。免疫组化：CK（+）、Vimentin（+）、PAX-8（少量弱+）、CD10（-）、CK20（-）、CK7（-）、S-100（-）、HMB-45（-）、TTF-1（-）。Ventana免疫组化染色示：PD-L1癌细胞阳性数约80%。
2020-10-05予信迪利单抗200 mg免疫治疗至今。治疗期间多次予氩氦刀冷冻治疗术、药物灌注治疗、碘125放射性粒子植入术等局部治疗（图1）。
图1 患者治疗过程中影像学表现
02
梁婧教授点评
靶向和免疫治疗不断发展，多种治疗方式联合提升肾癌晚期患者生存获益
该中年男性患者，就诊时即为转移性晚期肾癌，肺穿刺活检未找到肿瘤证据。虽属晚期肾癌，通过外科手术切除原病灶延长生存期。术后一线应用索拉非尼靶向治疗，期间针对胸膜转移给予氩氦刀冷冻治疗，无进展生存期（PFS1）达11个月，二线应用阿西替尼治疗PFS2为19个月。经二次胸壁活检证实为肾癌转移，免疫组化提示为PD-L1高表达，胸壁肿瘤碘125放射性粒子植入术后予信迪利单抗单药免疫治疗至今，PFS3已达36个月，总生存期（OS）近6年（图2）。
既往晚期肾癌主要治疗方式为非特异性免疫治疗，中位OS仅13个月。2005年进入靶向治疗时代显著改善晚期肾癌预后，中位OS达30个月。2015年免疫检查点抑制剂（ICI）获批用于晚期肾癌二线治疗，使得晚期肾癌进入免疫治疗时代。随着临床研究不断发展，靶向联合免疫治疗成为晚期肾癌的重要治疗方式。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）一项针对局部晚期或转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究结果显示，阿替利珠单抗联合卡博替尼对照卡博替尼单药治疗，免疫联合靶向治疗效果并未超越单用靶向药物，疗效数据相当，给免疫治疗热潮带来冷思考，即在一线免疫治疗后的后线治疗中继续免疫联合治疗患者未必获益[5]。
因此，临床更倾向选择简单治疗方案，对于免疫治疗失败后患者的后线治疗选择值得深思，期待未来深入研究能给出答案。
图2 晚期肾癌患者多线治疗过程
MDT定方案，慢病管理护全程
我院肿瘤中心40%为多线治疗后肿瘤患者，以患者为中心借助大型公立医院资源优势，肿瘤科与医院相关学科长期通过学术交流、病例讨论、科际合作等方式形成良好综合医院肿瘤诊疗模式基础。与外科、肿瘤放疗科、肿瘤微创科、影像科、病理科等相关科室进行多学科会诊（MDT），集中多学科优势针对患者情况讨论分析，为患者提供最优治疗策略。
此外，当肿瘤在药物和医疗技术的加持下逐渐朝“慢性疾病“迈进，肿瘤患者的全程管理也变得尤为重要。当前晚期肿瘤患生存可达5年以上，本例患者总生存时间已接近6年，治疗期间在医生指导下及时基于患者情况进行用药时间、副作用处理等方案调整。
以规范化诊疗为重心，个体化需求为指导，制定多方认可的肿瘤患者健康全程管理规范，是推进恶性肿瘤规范化、同质化、高质量诊疗进程的关键一环。目前肿瘤治疗已经进入到分子导向的个体化治疗时代，通过基因检测等手段筛选敏感优势人群，以疾病靶点基因诊断信息为基础,，以循证医学研究结果为依据，为患者提供接受规范化个体化的治疗方案。我院现已形成15个肿瘤专业MDT团队，秉持个体化、规范化原则，为肿瘤患者制定更具客观性、规范性、个体化的方案，让患者得到更大的生存获益和优化、规范的治疗。近年来，已经有超万例患者受惠于MDT诊疗模式，为肿瘤患者提供了“一站式”高效高质量的多学科医疗诊治服务。
肾癌规范化、个体化诊疗水平仍需进一步提升
根据最新GLOBOCAN数据，2020年全球新增肾癌病例约43万，死亡病例约18万[6]。随着科学技术的发展，肾癌诊治理念和手段不断进步。诊断技术推崇无创化、精准化，治疗方式推崇规范化、精准化、微创化。对Ⅲ期或以上肾癌，提倡综合治疗，即在肿瘤控制基础上，保留患者器官和功能，延长患者整体生存期。
当前大量临床研究证实了单药免疫治疗或联合治疗晚期肾癌患者已获得明显生存获益，也成为国外各个指南的一、二线治疗推荐用药。近年来，靶向联合免疫治疗开展了多项随机对照临床研究，确立了免疫联合治疗用于晚期肾癌一线治疗地位，而免疫联合治疗失败后的二线治疗有望出现新的靶向药物或免疫治疗药物。
着创新药物不断涌现、相关诊疗方案持续优化，以及利好政策频频发布，中国肾癌患者的诊疗可及性和可负担性得以大幅提升。不容忽视的是，在肾癌诊疗过程中仍存在诸多未被满足的医疗需求，肾癌的同质化、规范化、个体化诊疗水平亦亟待进一步提升。
03
梁婧教授总结
在肾癌的临床诊疗中，仍存在着肾癌术后复发转移、晚期肾癌靶向治疗耐药等临床痛点，但随着靶向和免疫药物等治疗的不断发展，为诸多临床问题的解决提供了可能性。要求临床医生在治疗实践中谨慎把肾癌治疗适应证，及时了解患者病情变化选择更优治疗方案，规范性应用靶向治疗与免疫治疗。同时也应重视MDT在肾癌治疗全程中的作用，进一步提升患者的疗效与预后。
专家简介
梁婧 教授
山东第一医科大学第一附院
山东第一医科大学第一附院 肿瘤中心副主任兼
肿瘤内科主任 主任医师 肿瘤学博士 博士生导师
美国国立癌症研究院 Moffitt 癌症中心访问学者
哈佛大学医学院国际临床专家攀登计划访问学者
山东省首批中青年优秀保健人才
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会 主任委员
山东预防医学会肿瘤防治分会 主任委员
山东省公共卫生学会消化道肿瘤防治分会 主任委员
山东免疫学会微生态与免疫分会 常务副主任委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会 常务委员
中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态分会 委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会 委员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会 委员
山东省抗癌协会理事 山东免疫学会理事
山东省肿瘤质控中心专家委员会委员、乳腺肿瘤学组副组长
专家简介
殷蓓蓓 教授
山东第一医科大学第一附院
肿瘤内科 副主任医师 医学博士
山东省公共卫生学会消化道肿瘤防治分会常委
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员
山东省医师协会精准药物治疗专业委员会委员
山东省医师协会临床细胞生物治疗专业委员会委员
山东省中医药学会乳腺病专业委员会委员
山东省药师协会免疫药物专业委员会委员
山东省抗癌协会肺癌分会青年委员会委员
山东省抗癌协会肺癌分会委员
山东省抗癌协会生物治疗分会委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗学会委员
近年来发表SCI论文20余篇，其中第一/通讯作者SCI论文近10篇，主持并参与省部级科研基金项目多项。
参考文献：（滑动查看）
[1]Motzer RJ, Jonasch E, Agarwal N, et al. Kidney Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Jan;20(1):71-90.
[2]National Comprehensive Cancer Network.Kidney cancer(v.1.2024)[EB/OL].https：//www.nccnchina.org.cn/guide/detail/406.
[3]José M M,Martin Q L,Nuria L, et al. SEOM SOGUG clinical guideline for treatment of kidney cancer (2022).[J]. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico,2023,25(9).
[4]张岩,管维.美国国立综合癌症网络临床实践指南：肾癌(2023.V3)更新解读[J].临床外科杂志,2023,31(01):28-30.
[5]Choueiri T K, Albiges L, Tomczak P, et al.Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor(ICI)treatment in metastatic renal cell carcinoma(RCC):Primary PFS analysis from the phase 3,randomized,open-label CONTACT-03 study[J].2023.
[6]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.