▎藥明康德內容團隊報道
惡性腫瘤已成為人類健康的最大殺手之一，而精準醫療可以對腫瘤進行及時有效地診斷和治療，以肺癌為例，早期檢測可以降低20%的相關死亡率。因此，精準醫療已越來越受到各方的重視。
液體活檢是精準醫療中不可或缺的重要一環，在惡性腫瘤的早期診斷、治療預後、伴隨診斷等方面被寄予厚望。與傳統的組織活檢相比，液體活檢憑藉其無創性、敏感性、動態性等特質，得以在精準醫療時代“大顯身手”。
基準醫療成立於2015年，從成立至今，一直致力於甲基化液體活檢技術的研究和開發，公司創始人兼首席執行官範建兵博士感慨地表示：“這幾年，我們做癌症的早診早篩，雖然比較辛苦，但值得欣慰的是，我們現在做的事情跟5年前基準醫療剛創立時的業務規劃基本一致，那就是基於ctDNA甲基化檢測的癌症早診早篩的方向沒有改變。”
近日，基準醫療的甲基化檢測技術頻頻亮相國際會議和各大媒體，這種應用於泛癌種的AURORA技術究竟有何優勢？老百姓是否能切實地從中受益？這款新技術又是否能經受得住真實世界的驗證？藥明康德內容團隊帶着這些問題採訪了範建兵博士，聽聽他在精準醫療，特別是癌症早診早篩領域的獨到見解和洞見。
▲基準醫療創始人兼首席執行官範建兵博士
藥明康德內容團隊：基準醫療最近在2020美國癌症研究協會（AACR）年會上展示的新一代甲基化液體活檢測序技術有望推動多癌種早篩產品進入普惠時代，您能先簡單介紹一下這款技術的特點和優勢嗎？
範建兵博士：針對佔中國每年新發癌症人數65.2%，癌症死亡人數72.4%的六大癌種，肺癌，乳腺癌，消化道癌（結直腸癌，胃癌，食道癌和肝癌），我們開發了一管式AURORA甲基化檢測技術，其靈敏度和特異性高，實驗週期短，價格低廉，容易實現大規模臨牀應用和普及。
AURORA技術的最大特點在於，對目標靶點富集進行了創新性優化，可以大大提高超低丰度ctDNA甲基化信號的檢測靈敏度和特異性，使其可以利用較少的甲基化標誌物即可達到檢測早期癌症的效能，並在提高檢測模型準確度的同時避免模型過擬合（overfitting）的問題，從而保證模型的泛化能力。
藥明康德內容團隊：在您看來，腫瘤早篩產品如何才能惠及更多患者？
範建兵博士：如何讓腫瘤早篩真正在臨牀上落地，普及，走進尋常百姓家，我認為除了產品質量要達到臨牀需求之外，檢測成本也不能太高。過去兩三年，我們花了很多精力和資源去尋找癌症早期階段所出現的基因組變化，即早期癌症的特定生物標誌物（biomarker）。我們必須要先搞清楚癌症早期階段的分子構成（the molecular make-up in the early stage cancer），這樣開發的早診早篩產品才有堅實的科學基礎。
磨刀不誤砍柴工，事實證明我們這些年付出的資源和精力都是值得的，也是必須的，因為這樣一來，我們不但測序量可以降下來，且生物標誌物更加有效，從而使AURORA這款產品成為具有一定技術門檻的高性價比產品，便於實現大規模臨牀應用和普及。更重要的是，這將極大地降低IVD產品的複雜性和開發難度。
藥明康德內容團隊：在您看來，ctDNA甲基化檢測解決了液體活檢的哪些痛點？
範建兵博士：我認為甲基化檢測是做癌症早診早篩的一種比較好的手段，因為在癌症的早期發展過程中，可能只有一個基因發生體細胞突變，或者在一大塊組織裏僅僅少數細胞發生了變異，如果要在血液中檢測到這些變化很難，但DNA甲基化可以檢測成千上萬的位點變化。比如肺癌，檢測100個甲基化位點，相比只檢測一個EGFR基因位點，其靈敏度和特異性肯定要高很多。另外，甲基化檢測的可溯源性也是早診早篩所必需的。
藥明康德內容團隊：您率先在中國開展針對肺癌的早期分子診斷產品的大規模臨牀試驗，目前進展如何？
範建兵博士：首先我想系統性地梳理一下我們在肺癌領域開展的這幾個臨牀項目。第一步，我們先做了一個單中心的研究，也就是在一家醫院進行的幾百例樣本的研究，文章已經發表。然後在2017年年中，我們啓動了由廣醫一附院何建行院長主持的、覆蓋全國18家醫院的一項前瞻性研究。到2019年，我們把1000多例樣本整理完，試驗做完，然後開盲，數據分析。我們的第一篇文章是基於一個橫斷面研究（cross-sectional study）的結果，也就是我們甲基化液體活檢測序技術與目前標準檢測手段（組織活檢）比較的研究結果，目前已經送審。接下來，我們還會發布更多的研究結果。基於這項研究，我們已經開始開展臨牀實驗室自建的服務項目（LDT，Lab developed test），以獲得更多真實世界中的數據佐證。
2018年9月，我們再與鍾南山院士團隊展開合作，啓動了ctDNA甲基化高通量檢測用於肺部結節良惡性診斷和監測的臨牀研究，這是一個前瞻性的隨訪研究。這個研究目前我們已經收集了8000多例樣本，與我們的目標1萬例樣本已經比較接近，接下來的隨訪還將持續兩三年。
在我看來，分子診斷產品的臨牀試驗應該與新藥研發的臨牀研究相同對待。一款新藥的上市必須要經過臨牀前的動物試驗，然後再上臨牀，分1期、2期和3期試驗。在分子診斷領域，臨牀這方面雖然和新藥研發有些區別，但分子診斷產品也是與人的生命息息相關的，應該也要有相應的臨牀驗證和部門監管。我們這幾個項目都是在clinicaltrial.gov上註冊的研究，我們願意在肺癌領域做這樣開拓性的嘗試，接受大家的檢驗。
藥明康德內容團隊：在您看來，分子診斷乃至整個精準醫療行業開展這種大規模的臨牀試驗對整個行業的發展會有怎樣的推動作用？
範建兵博士：2017年我們就在AACR年會上報告了單中心的研究結果，但畢竟這只是一個幾百例的研究，所以我們沒有立即上市產品。因為沒有更多的臨牀數據，首先很難説服醫生來使用你的產品。其次，前期研究的樣本量不大，但牽涉的變量很多，比如包括幾十萬個位點的檢測，很容易出現模型過擬合（overfitting），所以我們堅持一定要做前瞻性的臨牀研究。
我們希望通過大規模的臨牀試驗，驗證我們的檢測技術和產品能夠在真實世界實現肺癌的早診早治，讓患者獲益，從而在整個醫療衞生體系中體現它的社會經濟效益，進而規範中國分子診斷產品的整體研究模式，這是非常值得提倡的一件事。
藥明康德內容團隊：分子診斷或者精準醫療產品落地很重要，在這方面，您有怎樣的一個戰略規劃和考量呢？
範建兵博士：還是以癌症為例，當疾病到了晚期，雖然可以根據其基因突變來指導用藥，但是這個應用場景不是很多，很多癌症並沒有太多的用藥選擇。所以，我希望可以把精準醫療前置，從癌症的防治和早期檢測着手。
每一個癌種都有各自不同的診療指南，即便是泛癌種早篩，我們還是要針對不同的癌種選擇不同的臨牀切入點。所以與其這樣，我們從一開始就按照單個癌種的思路進行產品設計。比如，消化道癌（食管癌、胃癌、結直腸癌）的檢測，特異性不需要很高，可以先通過“排陰”的方式，濾掉大部分的陰性病人，剩下的再用內窺鏡把關。低劑量螺旋CT是非常好的肺癌早期篩查手段，便宜，無創，靈敏度高，可以幫助降低20%的肺癌相關死亡率。有了低劑量螺旋CT，我們要做的就是對CT篩查出來的結節做一個良惡性的判斷。惡性結節如果在早期檢測出來，只需要微創手術就能解決，而且預後非常好；良性結節患者可以避免不必要的焦慮和過度治療。
所以，精準醫療產品如何落地是一個很複雜的系統性問題。首先，要解決臨牀剛需，不同的癌種有不同的需求。其次，從衞生經濟學角度，要具有可操作性，使多數人受益。雖然我做了一輩子的基因組學和NGS工作，但我認為在具體的應用場景下，有些篩查可以通過影像、PCR等簡單的方式來實現。
藥明康德內容團隊：您2015年創立基準醫療，在這一路的發展過程中，遇到的最大挑戰是什麼？機遇又在哪裏？
範建兵博士：我覺得最大的挑戰是人才的缺乏，特別是高端研發人才的缺乏。其次，有了人才之後，如何讓大家都靜下心來好好做事，這又是一個挑戰。我們一方面要應付外部環境的變化，另一方面也要堅持做自己認為對的事。
隨着公司的不斷髮展壯大，我們現在也能夠吸引到一些優秀人才。另外，通過對外合作，比如成立南開大學基準醫療醫學數據研究中心，也可以嫁接外力給公司賦能。另一方面我們也建立了自己的核心團隊，就好比建一個棋院，目前是九段八段選手比較缺乏，但通過核心成員，比如我們的研發副總裁陳志偉博士，已經把整個團隊逐漸培養起來了。
説到機遇，我們開發的產品要解決臨牀剛需，那就需要跟醫院合作。相對而言，中國的臨牀資源比較集中，因而對於我們開展臨牀試驗來講，無論是成本還是效率上，都是一個機遇。
藥明康德內容團隊：中國的分子診斷產品要走向國際，在您看來，還需克服哪些挑戰？
範建兵博士：中國的癌症早診早篩產品要走向國際，我還是有一定的信心的，因為目前大家都在同一個起跑線上，都是在一個探索的過程當中。而中國有一個優勢，就是剛剛提到的臨牀資源比較集中，這會有利於大型臨牀試驗的開展和快速推進。一個產品要走向國際，就需要遵守國際規則和國際標準。在產品的開發過程中，只要我們把每一步都走紮實，就會對自己的產品有信心，至少在肺癌領域，我們臨牀研究的深度和廣度都是世界領先的，我覺得我們的產品在國際市場是具有競爭力的。另外，我們的膀胱癌產品也正在按照FDA的要求，進行相關對照實驗，這都是我們走向國際的必經之路。
藥明康德內容團隊：作為一名科學家和創業者，您的職業生涯見證着基因技術和產業的發展，您有什麼心得和感想可以與我們的讀者分享？
範建兵博士：我很幸運能先後加入Affymetrix、Illumina這樣致力於改變整個生物醫學生態環境的大平台公司，它們所開發的技術和產品（包括一些我自己參與開發的產品）給生物醫學研究帶來了變革性的改變，也給分子診斷帶來了完全不一樣的思路和應用場景，使全人類都受益。
這幾年，我們自己做癌症早診早篩，雖然比較辛苦，但欣慰的是，我們現在做的事情跟5年前我剛創立基準醫療時的業務規劃基本一致。我們一直堅定地走在甲基化的道路上，我也很高興看到越來越多的國際國內的同行加入這個行列。
所以總結起來，就是精準醫療的臨牀需求/臨牀落地要想清楚，其次是不同的癌症要有不同的解決方案，第三就是控制成本，我希望能把我們的產品首先降低到1000人民幣以下。造福千家萬户是我創立基準醫療的願景，也是我們整個行業同仁的共同目標。
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
【來源：健康騰訊網】
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