查士丁尼一世在收復西羅馬故地時，幾次以不惜忍受屈辱、割地賠款，積極主動與薩珊波斯議和，將軍隊主力放在西部戰場上。這一方面是他對自己夢想的執着追求，另一方面是他堅信薩珊波斯不足以對東羅馬構成致命威脅，其進攻僅僅是想趁火打劫，獲得點兒利益而已，花錢買和平的付出，遠遠不及在西部戰場獲得的多。在他眼裏，收復西羅馬故地不僅會佔領很多土地，奪取很多財富，還能增強他作為基督教正統派大主教的權威。薩珊波斯是查士丁尼一世實現夢想最大的障礙，但他卻從未真正將其當作戰略對手，甚至從未想過要去征服，而僅僅是寄希望薩珊波斯在他收復西羅馬故地時不搗亂而已。
這個不理性的看法導致東羅馬多次不敗而敗，在戰爭尚未真正決出勝負時，就主動求和，接受屈辱條件。薩珊波斯於公元224年建國，兩年後消滅西亞強國帕提亞，並佔領其故地。但是，在很長時間，薩珊波斯畏於羅馬帝國的勢力，一直避免與其發生軍事衝突。而羅馬疲於應付各種內亂和外患，也沒精力去攻打薩珊波斯。羅馬帝國分裂後，東羅馬和西羅馬不同程度上面臨着蠻族的侵擾。薩珊波斯也逐漸發展壯大起來，開始向西擴張，於是跟東羅馬的衝突不可避免地產生了。
公元487年，科巴德一世登上波斯王位。他好大喜功，試圖像其遠祖一樣以武力對外征服，擴大自己的版圖，傳佈祆教。波斯王也是集政權與教權一身的。因此，薩珊波斯的擴張不僅僅是掠奪財物和佔領土地，還有將其文化和宗教強行輸出或者傳播出去的目的他先指揮由波斯人、匈奴人和阿拉伯人組成的聯軍，征服上美索不達米亞和亞美尼亞。見東羅馬人並沒過激反應，又於公元502年率領聯軍圍攻阿米達城。這一戰，波斯軍打得很辛苦，鏖戰80天，連續擊敗東羅馬軍的反擊，才攻陷該城。
貝利撒留膂力過人，性情堅韌，有膽有識，頗具大將風範，而且與查士丁尼一世私交甚好。他一到任，就全力抓兩件事:整飭軍紀，提高軍隊的戰鬥力；加強防務，在尼西比斯修築要塞。已經年老的科巴德一世得到消息後，決定先發制人，在公元528年先向東羅馬宣戰。他派大將扎基西斯率領3萬大軍，向貝利撒留指揮的東羅馬軍發動猛烈進攻。貝利撒留手下共有2.5萬人，是一支由東羅馬人和蠻族人混合編成的隊伍，與波斯軍相比，無論在數量上和質量上都處於劣勢。扎基西斯指揮波斯兵勇猛衝殺，很快就佔據了主動，擊敗了東羅馬軍。首戰失利後，貝利撒留冷靜地分析了雙方的力量對比和戰場形勢。
他認為，在敵強我弱的形勢下，應當主動後撤，集中力量，待敵人戰線拉長和力量分散之時再主動出擊，與敵人決戰。確定戰略後，貝利撒留下令東羅馬軍全線後撤，到德拉城集合。此時，薩珊波斯的軍事統帥由貝利則斯接任因為初戰告捷及順利進軍，貝利則斯誤認為年輕的貝利撒留無計無謀、膽小如鼠，以為東羅馬軍不堪一擊，德拉城唾手可得。公元530年，他率領4萬精鋭波斯大軍直撲德拉城。貝利撒留唯有完全依靠城防工事的保護與敵人周旋。他在城內佈置了大批軍隊，在開闊平坦的城外挖掘縱橫交錯的交通壕，以掩護待命出擊的騎兵。剛愎自用的貝利則斯十分輕敵，認為波斯軍很快就會擊敗東羅馬軍並攻佔城池。戰鬥開始後，薩珊波斯軍發起猛烈進攻，東羅馬軍接連失利，中軍發生動搖。就在危急時刻，貝利撒留指揮埋伏在兩翼的騎兵出擊，出其不意地從兩個方面夾擊波斯軍側後。
在東羅馬騎兵的衝擊下，波斯軍陣腳大亂，全軍潰敗。統帥貝利則斯看到大勢已去，棄軍逃走。波斯士兵丟棄武器，四散奔逃，有5000人陣亡、8000人被俘。公元531年，波斯軍渡過幼發拉底河，從敍利亞沙漠方向發動進攻。貝利撒留統兵2萬前往援救。波斯軍發動多次進攻都被貝利撒留巧妙挫敗。但是，東羅馬軍中的驕傲輕敵情緒日益高漲，加上當時的貝利撒留尚不滿26歲，其部下諸將欺其年輕，經常不服從他統轄，全軍缺乏行動一致性。本來，貝利撒留制定了通過拉鋸戰來消耗波斯軍有生力量的戰略，但他的部將急於立功，不遵守他的命令，輕舉妄動，擅自出擊，以致在卡爾基斯城附近輕易與波斯軍主力交戰。在戰鬥中，位於東羅馬軍右翼的阿拉伯人在波斯士兵拼死攻擊下臨陣逃脱，使東羅馬軍陷入絕境。在貝利撒留的激勵下，東羅馬軍左翼的步兵在幼發拉底河岸背水一戰，最終頂住了波斯騎兵的衝擊，並趁夜巧妙渡河撤退，擺脱了危險。
波斯軍取得了卡爾基斯會戰的勝利。公元531年秋，波斯國王科巴德一世逝世，國內發生繼嗣之爭，政局動盪不安。雙方的戰鬥尚未結束，此時正是東羅馬軍尋機打擊薩珊波斯的絕佳機會，但東羅馬皇帝查士丁尼一世為了恢復西羅馬故地，準備集中全力對非洲用兵，進攻汪達爾王國。他急於結束與波斯的戰爭，不顧有利形勢，主動求和。公元532年，雙方簽訂和約，規定東羅馬撤回德拉城的駐軍，向波斯支付黃金1000磅。這是一場沒有經過決戰定出勝負就停戰媾和的戰爭，是東羅馬皇帝查士丁尼一世不惜以金錢換取和平而結束的戰爭。當時，波斯軍在數量和質量上始終佔絕對優勢，但東羅馬軍在足智多謀的貝利撒留指揮下，以少勝多，以弱勝強，給了波斯軍很大打擊。因此，戰爭雖然以查士丁尼一世以接受屈辱條件結束，但他內心並不認為薩珊波斯是東羅馬的致命威脅。雙方停戰後，波斯新王庫斯魯一世利用和平時機，致力於穩定國內政局，大力進行政治、經濟和軍事等方面的改革。通過實施一些措施，他鞏固了王位和中央集權統治，也使波斯的政治經濟和軍事實力得到增強。
庫斯魯一世是個野心勃勃的人，他進行改革的目的，就是要增強國力，對外進行侵略擴張，擴大自己的版圖。當改革剛剛取得成果時，他得知東羅馬軍已征服汪達爾王國，正在向東哥特王國進攻。庫斯魯一世非常不安，擔心東羅馬勢力的強大會威脅到波斯的生存公元539年底，東哥特國王維提吉斯派特使向庫斯魯一世求救，要求他一起從東西兩個方面夾攻東羅馬。庫斯魯一世趁火打劫，先唆使阿拉伯酋長進攻東羅馬，爾後以援助阿拉伯人為名，撕毀和約，向東羅馬宣戰。公元540年春，庫斯魯一世親率大軍從首都泰西封出發，沿幼發拉底河西岸前進。東羅馬人猝不及防，加上東羅馬軍在幼發拉底河防線上兵力薄弱，無法與波斯軍對抗，庫斯魯一世以秋風掃落葉之勢，給予東羅馬軍以自阿德里亞堡戰役以來所沒有受到過的打擊。在鎮壓小城蘇拉的反抗後，庫斯魯一世率軍進攻希拉波利斯、卡爾基斯等城，勒索得到鉅額贖金，然後直搗敍利亞首府安條克。庫斯魯一世下令波斯軍圍城，並親自指揮大軍攻城。在強大的攻勢下，東羅馬守軍傷亡慘重，許多士兵從旁門突圍逃走。
安條克城陷落了。為了報復，庫斯魯一世下令波斯軍大肆燒殺搶掠。寺院受劫掠，房屋被焚燒，人民遭屠殺，劫餘的居民被擄往波斯。隨後，庫斯魯一世揮軍進攻地中海東岸地區，如入無人之境，取得了一連串勝利，掠得財寶不計其數。於是，他日漸狂妄自大，野心不斷膨脹，認為小亞細亞和東羅馬首都君士坦丁堡唾手可得。面對危急局勢，東羅馬皇帝查士丁尼一世十分驚慌，急忙召回正在意大利指揮作戰的貝利撒留，任命他率軍抵抗波斯。公元541年，貝利撒留風塵僕僕地趕回，戎裝未卸，就奔向敍利亞戰場他剛剛制定好戰略、還沒完美實施時，由於家庭糾紛，查士丁尼一世召貝利撒留回君士坦丁堡。貝利撒留不得不暫時離開前線。波斯軍趁機發動進攻，缺乏主帥的東羅馬軍無心戀戰，節節後退。公元542年，貝利撒留重返前線時，東羅馬軍已退縮到希拉波利斯城。他立即投身於建立新戰線的工作中，同時鼓勵士兵振奮精神，奮勇向前。很快，他在希拉波利斯城和幼發拉底河之間建立起新防線。
庫斯魯一世深知貝利撒留在膽量和韜略方面有過人之處，看到東羅馬軍已做好迎戰準備，就決定放棄進攻，避免與貝利撒留進行決戰，便率軍向北進攻，劫掠黑海北岸。當時，因黑死病（即鼠疫）在東羅馬肆虐，一個誤傳的消息歐洲大陸的黑死病，在拜占庭肆虐起來。在黑死病的襲擊下，君士坦丁堡居民大量死亡，最多時一天有近萬人死於瘟疫。同時，黑死病也威脅到交戰雙方的軍隊，兩軍因此不得不休戰。留在前線的貝利撒留利用休戰機會，整訓軍隊。一個消息傳到前線，説查士丁尼一世死於黑死病。一個部將趁機勸説貝利撒留利用手中的兵權奪取帝位有人密報給遠在君士坦丁堡的查士丁尼一世，説貝利撒留利想取而代之）導致查士丁尼一世和貝利撒留之間有了隔閡。本來就害怕貝利撒留功高蓋主的查士丁尼一世將貝利撒留召回，沒收其財產，剝奪其親兵，削去其職務。得知貝利撒留被撤職，庫斯魯一世認為有機可乘，就在公元543年派軍進佔亞美尼亞，全殲了前來反攻的3萬東羅馬軍。公元544年，庫斯魯一世再次親征美索不達米亞，包圍了其首府尼得撒城達數月之久。波斯軍發動多次攻城戰，都因城高險固未能如願。無奈庫斯魯一世只好率軍退回尼西比斯。
東羅馬皇帝查士丁尼一世最偉大的夢想是收復西羅馬故地。通過戰爭，他也部分實現了目標。但是，他從未將薩珊波斯真正作為戰略對手，雖然薩珊波斯數次侵犯東羅馬，但他都採取賠錢的方式議和結束戰爭。正因為查士丁尼一世這種指導思想，東羅馬保住了在東方的領土，也收復了西羅馬故地大部分，但查士丁尼一世也付出了巨大代價。龐大的戰爭費用和鉅額的年金耗盡了國家原有的積蓄，為了天文數字般的財政赤字的彌補，東羅馬加重了人民的負擔，使廣大下層人民的不滿與仇恨情緒與日俱增，階級矛盾和階級鬥爭日益尖鋭。統治階級內部也因種種矛盾，趨向分化解體。