再生障礙性貧血是一類是由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭，出現以全血細胞減少為主要表現的良性血液系統疾病，而白血病則是一類造血幹細胞惡性克隆性疾病，可抑制正常造血，並浸潤其他器官和組織。在一定比例的病例中，再生障礙性貧血可被視為白血病前期狀態，而發展為急性白血病的可能性較低[1]，如何防止此類罕見病例的發生值得進一步探討。《醫師報》特邀山東中醫藥大學附屬醫院王敬毅教授與劉奎教授分享一例再生障礙性貧血轉化為急性髓系白血病（AML）的診療過程，並結合該病例探討中西醫結合治療策略及預防此類疾病發展的關鍵。
01
劉奎教授：再障患者突出血，AML治療挑戰多
患者女，39歲，主因再生障礙性貧血二十餘年，明顯出血1天。
該例患者長期口服藥物並隨訪治療，病情控制可，對生活和事業無較大影響。此次患者因突然明顯出血再次入院檢查，發現血象異常，血塗片檢查出現原始細胞，提示患者病情嚴重且有再障轉化為白血病的風險。緊急收住入院後進一步為患者完善骨穿、MICM分型等相關血液學檢查，最終確診為AML-M2型伴多基因突變（表1）。
表1 AML的亞型[2]
患者在接受治療過程中遇到諸多困難和挑戰。首先，患者體內存在血小板抗體易導致輸血反應發生，極大增加輸血風險，因此需要從血液中心專門特配特定的血小板；其次，在血象恢復過程中，患者出現大面積紫癜、皮疹等過敏徵象，導致患者十分恐懼，在不斷調整抗生素的用藥後得以消除過敏原；此外，經典化療藥物聯合中藥加入的治療並未使患者的病情達到完全緩解，且化療導致的長期骨髓抑制加深了患者恐懼的心理，同時家屬也不同意化療方案的繼續實施；其四，骨髓移植難度較大，患者父母年齡均較大且相關親屬配型均未達到要求，骨髓供體需從中華骨髓庫中積極尋找。
經積極努力在中華骨髓庫尋找到合適的供者並與患者及其家屬溝通後，制定了綜合治療方案，包括化療、中藥輔助治療以及骨髓移植等。在漫長的治療過程中，醫患攜手面臨重重困難和挑戰，最終，患者逐漸擺脱了疼痛困擾，達到完全緩解狀態，並逐漸迴歸生活正軌。
02
王敬毅教授點評
再障轉化為急性白血病與克隆演變導致的基因突變密切相關
再生障礙性貧血和白血病兩種疾病的性質截然不同，因此從再障轉化為白血病的情況十分罕見，對此較為合理的解釋是克隆演變[3]。白血病的克隆演變是多步驟過程，在演變過程中，造血幹細胞發生累積性基因突變，同時突變的發生率隨着年齡的增長而增加，並且突變具有與年齡相關的特徵。如DNMT3A突變和ASXL1突變克隆的大小往往會隨着時間的推移而增加[4]。
該患者病程時間長達20餘年，且診斷白血病時發現了相關基因的突變，支持克隆演變機制的解釋。
中西醫結合的治療方式為再障轉化白血病治療提供新思路
白血病導致的骨髓抑制和嚴重感染常常阻礙誘導化療的進行，此時幹細胞移植成為較為合適的治療方式。對於此例再障轉變為急性白血病的患者，造血幹細胞移植雖可有效改善患者的病情，但需要關注其可能導致的原發病復發以及警惕治療後再次出現白血病惡性克隆發生的可能。本案例患者通過移植和中西醫結合治療的方法獲得完全緩解，為再障轉變為急性白血病提供了新的思路和啓發。
中西醫結合雙管齊下，為白血病患者保駕護航
白血病的中西醫總體治療原則是誘導緩解化療方案、移植方案聯合補腎生血易髓的中醫相關治療。在中醫藥治療白血病機制研究的過程當中，中藥可參與白血病細胞的誘導，增強免疫細胞敏感性，如誘導自然殺傷細胞（NK）增強對白血病細胞的攻擊性以減少白血病細胞耐藥，同時可兼顧補腎。
此外，中藥的使用應遵循個體化原則，化療和緩解期間的用藥不同，藥量也應根據患者具體情況進行加減。根據一項中西醫聯合治療白血病的研究顯示[5]，中西醫結合組治療白血病相較於純西藥組可為患者帶來更高緩解率並縮短平均緩解所需時間（圖1）。
圖1 西藥組（對照組）和中西醫結合組（實驗組）治療後緩解情況比較[n(%)][4]
由於再障轉化為白血病十分罕見，因此預防的重點應在於積極治療再障。而如何儘可能挽救殘餘的造血細胞並預防克隆演變的發生均是值得研究的內容。除了中西藥並駕齊驅治療再障，平素積極養生、保證充足休息以及定期隨訪和篩查基因突變也至關重要。
03
王敬毅教授總結
如何治療類似再障轉化為白血病的罕見病例，並解決治療中的諸多併發症仍亟待解決。而隨着中醫及中西醫結合治療理念的發展，嘗試中西醫結合防治罕見血液系統疾病或有更為理想的結果，希望未來中西醫結合在該領域取得更加突破性的成果，為患者帶來福音。
專家簡介
王敬毅 教授
山東中醫藥大學附屬醫院
山東中醫藥大學附屬醫院 醫務處副處長 血液病科主任
醫學博士 副主任醫師 齊魯衞生與健康傑出人才 以色列瑞本醫院訪問學者
中西醫結合血液病專業方向，從事血液系統中西醫結合診治臨牀與科研工作，曾前往北京兒童醫院血液中心繫統學習兒童血液疾病的診療知識，在兒童白血病診治方面有豐富經驗，曾前往北京大學人民醫院血液病研究所學習造血幹細胞移植技術。科研獲獎6項，主持國自然科研項目1項。省級課題3項，主編及參編著作4部，軟件著作權1部。從事醫務管理工作主要負責合理用藥、專科集羣建設、藥品集採工作的管理，特別對抗菌藥物合理應用管理有豐富經驗
社會兼職
中華中醫藥學會血液學分會常務委員
山東省中醫藥高層次人才學科帶頭人
山東省醫師協會血液學分會青年委員
山東中西醫結合學會血液學分會委員
山東中醫藥學會血液學分會委員
山東中醫藥學會中醫醫院感染控制專業委員會委員
山東省輸血協會第六屆理事會常務理事
山東省醫學會罕見病專業委員會委員
山東省醫師協會遠程醫療分會第二屆委員會副主任委員
專家簡介
劉奎 教授
山東中醫藥大學附屬醫院
山東中醫藥大學附屬醫院血液病科副主任醫師
中華中醫藥學會血液學分會委員
山東省老年醫學會血液病學專業委員會委員
山東省醫學會血液分會幹細胞移植組成員
山東省醫師協會血液醫師分會淋巴瘤骨髓瘤亞專業委員會委員
山東省青年醫務工作者協會血液學分會常委
參考文獻：（滑動查看）
[1]ESTER ORLANDI, EMILIO PAOLO ALESSANDRINO, DANIELA CALDERA, et al. Adult Leukemia Developing after Aplastic Anemia: Report of 8 Cases[J]. Acta Haematologica,1988,79(3):174-177.
[2]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準 (第三版)[M].科學出版社,2007.
[3]劉黔偉,魏輝(審校). 白血病發生髮展過程中的克隆演變[J]. 癌症進展,2015(3):251-254.
[4]Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):35-47.
[5]吳小建. 中西醫聯合治療白血病的臨牀效果分析[J]. 當代醫學,2015(11):152-153.