2021款的梅賽德斯AMG E63 S轎車/旅行車亮相。與新的E53相比，E63 S的前臉略有不同，側面通風口更大，格柵和下部通風口之間配有一條狹窄的通風口。在尾部，E63 S的擾流唇更加明顯，配有梯形的四排氣口。
與老款E63相比，其他外部變化與2021款E級車型相同，尤其是經過重新設計的前部，帶有新的格柵和LED大燈，以及微調的尾部和新的尾燈。E63 S還配備了一套新的標準20英寸雙五輻輪轂，並提供了三種新顏色：石墨灰色金屬，捲雲銀色金屬和亮藍色。
在車艙內部，新E63 S與新E53共享MBUX升級。新的AMG Performance方向盤確引人注目，標配加熱功能，可以選擇皮革，Dinamica超細纖維或兩種材料的組合。
方向盤上裝有一系列集成的按鈕和控件，可操作從駕駛和中央數字顯示器到巡航控制，免提操作和各種驅動模式的所有內容。
動力方面得到延續，配備了4.0升雙渦輪增壓V8發動機，為轎車或旅行車提供603馬力（450千瓦）和627磅-英尺（850牛頓米）的扭矩，配合AMG的Speedshift九速DCT變速器，四輪驅動。轎車的0-60英里/小時的加速時間為3.3秒，旅行車為3.4秒。