出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視覺中國
阿爾茨海默病用藥研發又遭重錘。
7月21日Science刊發的文章表明，阿爾茨海默病（簡稱“AD”）研究領域的“打假衞士”範德比爾特大學的神經學家兼醫生馬修·施拉格，在調查某知名biotech阿爾茨海默病用藥研究造假問題時，意外發現2006年nature發表一篇影響深遠的論文有篡改圖片的痕跡。
而該研究曾經為阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白假説提供了關鍵的支撐，已經被引用2300多次。
阿爾茨海默病，因為多發於老人也被稱為“老年痴呆”、“失智症”。文藝一點説，是“腦海裏的橡皮擦”。全球目前有5000萬患者，是第七大死因。隨着老齡化的加劇，該病人數將很快突破1億人，而同時其患者還有年輕化的趨勢。
據學者調查，在中國，阿爾茨海默患者僅給家人帶來的經濟負擔，每年就在21萬元以上。此外還有社會、心理、人際關係上的多重負擔。
目前該病命名以來已有100多年的歷史，但是發病機制仍然不清晰。藥物研發全靠多個假説支持。
至今全球獲批的藥物屈指可數，除了早年獲批療效不佳的美金剛、卡巴拉汀、多奈哌齊等，就只有渤健/衞材去年獲批的Aduhelm，以及中國的甘露特鈉（俗稱971）等，也都是頗受爭議的產品。
阿爾茨海默被醫學界稱為“天坑”。患者人數眾多，每年都耗資巨大，現有統計數據顯示，僅美國每年就要消耗掉2700多億美元，摺合人民幣超過1.8萬億元。在中國，該病每年消耗的總成本也超過了萬億大關，僅上述主流品種的國產藥，在公立醫院的年需求增量也是以100%計。
如果施拉格醫生的發現是正確的，支撐β澱粉樣蛋白假説的一項關鍵證據，就成了精心設計的“海市蜃樓”，這一主流假説也就岌岌可危了。也就是説，全球阿爾茨海默病研究被誤導了16年，如今又回到了原點。
這對每年為此投入超10億美元的NIH（美國國立衞生研究院），研發投入總額已達數千億美元的各大藥企，以及熱切期待有效藥物誕生的患者和家屬們，都將是一個不小的打擊。
撼動根基的質疑
1907年，德國的阿爾茨海默醫生報告了全球第一個阿爾茨海默病例，是一名51歲的女性患者，有嚴重的記憶障礙，語言表達和理解都成問題。初步解剖發現，患者大腦已經萎縮、血管里布滿了脂肪沉積，周圍還有壞死的腦細胞和一場沉積物。
此後，阿爾茨海默的致病機理成為各界研究的重點，先後誕生了膽鹼能假説、β澱粉樣蛋白假説、Tau蛋白假説、金屬離子紊亂假説，以及腦腸軸假説。
其中，早期獲批上市的藥品美金剛等，就是以乙酰膽鹼酯酶靶點為主，屬於膽鹼能假説的產物，但是近20年的臨牀實踐證明這類藥沒有明顯的效果。
β澱粉樣蛋白假説逐漸佔據主導。這種假説認為，人腦中β澱粉樣蛋白（Aβ）的代謝失衡，是造成神經元病變的主要原因。含量異常的Aβ會會大腦神經元之間形成澱粉樣斑塊，這種具有神經毒性的斑塊最終導致神經元變性。
這種假説逐漸成為主流，但是仍然有爭議。直到2006年，這也是阿爾茨海默病發現100年以後，明尼蘇達大學內科醫生和神經科學家凱倫·阿什實驗室有了一系列了不起的發現。其中之一就是這一年在權威期刊上發表的論文——A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。
根據這篇論文，阿什實驗室發現了一種Aβ亞型，他們將其命名為“Aβ*56”。這種物質在老年鼠體內較多，注射到幼鼠體內，導致這些老鼠回憶簡單信息的能力下降，這也證明了該物質會導致大鼠痴呆。
這篇文章發表時，並不知名年輕科學家的西爾萬·萊斯內被列為第一作者。
上述結果給澱粉樣蛋白假説提供了確鑿的證據，是這一假説非常具有關鍵性的支撐，也為藥物研發提供了方向。在今天，包括渤健/衞材、禮來、羅氏在內的多家跨國公司對阿爾茨海默病的研究，都是基於這一假説展開的。
然而，施拉格卻指出，這篇論文以及萊斯內與凱倫·阿什等人合著的另外一篇論文，存在明顯的圖片偽造問題，包括圖片切割痕跡和不自然的複製帶等。
施拉格的質疑也得到了Science雜誌調查結果的支持。這項調查耗時6個月，一位領先的獨立圖像分析師和幾位頂尖阿爾茨海默研究人員應邀審核施拉格提供的研究結果。調查者也對數百張照片提出質疑，涉及萊斯內論文中的70多張。
Science請來的獨立圖像分析師認為，施拉格指出的問題也可能是無意中出現的“數字偽影”。不過，也有分析師認同施拉格指出的複製粘貼痕跡確實可疑。
阿什為自證清白在PubPeer發表的回應文章中提供的原始、未發表圖片中，雖然沒有明顯的數字切割痕跡，卻坐實了一些“指控”：多條條帶是從鄰近區域複製粘貼來的。
施拉格從阿什公佈的文件中發現了複製粘貼的痕跡，黃色部分為上下兩條條帶吻合的部分。
圖片來自Science雜誌
諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家托馬斯·蘇德霍夫直指，造假行為將導致大量阿爾茨海默病領域的資金和智力投入付諸東流，“因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。”
一切早有預兆。萊斯內的論文發表後，就曾有實驗室想重複其研究，但是最後都失敗了。哈佛大學的丹尼斯·塞爾科還曾在其2008年的兩篇論文中提到，他們並沒有在人體體液和組織中發現Aβ*56。
塞爾科也在擔心研究的正確性或真實性，Aβ*56是否存在？即便存在是否與阿爾茨海默病具有可複製的相關性？
這些質疑都在撼動研究方向的根基。
而此前，NIH和各大藥企都在這上面投入了大量的資金。根據Science的報道，本財政年度，NIH在涉及澱粉樣蛋白酶項目上的投入已經達到16億美元左右，這是幾乎是阿爾茨海默病研究總金額的50%。
一旦這一假説被徹底推翻，NIH無疑是最被“打臉”的一個。
一條彎路走了十幾年？
如果説阿爾茨海默病本身是一個破朔迷離的魔窟，那麼該病治療方面的研究就一個充滿寶藏的金庫，一直是各大藥企研發熱情所在。
科睿唯安統計數據顯示，全球在研阿爾茨海默病藥物管線最多的5家公司，包括：衞材、艾伯維、禮來、渤健、中國科學院上海藥物研究所，在研藥品數量都在6個以上，最多的衞材和艾伯維有9個產品在研。
阿爾茨海默病不僅有人工照護成本，也有高昂的經濟負擔。據美國藥物生產與研發協會（簡稱RhRMA）2018年公佈的一項研究報告，阿爾茨海默病每年消耗超過2700億美元。據華西醫院研究者撰文，全球阿爾茨海默患者每年僅治療、護理就要花費6000億美元。
在藥物方面，行業預計，到2050年僅中國的阿爾茨海默用藥市場規模就能達到300億元，幾乎與目前中國肺癌用藥的規模相當。
這一賽道也是公認最難啃的。
就在6月份，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所聯合開發的crenezumab一項二期臨牀試驗宣告失敗。
該藥是羅氏旗下基因泰克與2006年獲得的，就基於澱粉樣蛋白假説進行開發的，目標是在Aβ沉積之前將其消滅，以達到減緩和預防阿爾茨海默病的作用，但是歷經多年研究，最後未能達到評估認知能力或情景記憶功能變化率的任何一個終點。
而且這已經不是第一次失敗了。2019年，因為沒有達到改善患者臨牀症狀的主要終點，羅氏終止了該藥兩項阿爾茨海默病相關三期研究。
另有艾伯維，於6月底叫停了其與Alector合作的開發的AL003項目。按照計劃該項目下半年就要開展二期臨牀試驗了。這一項目合作款總計2.25億美元，艾伯維也提前給了2.05億美元的預付款。
在此之前強生、默沙東、禮來等大佬都曾在這個阿爾茨海默病的賽道上折戟。其中基於β澱粉樣蛋白假説的藥物是主要研究方向。
RhRMA前述研究報告顯示，1998年至2017年間，就有146項治療和預防阿爾茨海默病藥物的研究失敗。全球33家佈局這一賽道的研發投入在當時就超過了6000億美元。
即便是獲批了的藥物，如渤健/衞材去年或FDA在一片爭議中批准上市的Aduhelm，今年4月遭到美國聯邦醫療保險計劃限制。
這對該藥的銷售和進一步臨牀開發都是致命打擊。而問題的關鍵，還是對療效的質疑。渤健也放棄了計劃中的一項針對該藥的覆蓋6000多人的真實世界研究；隨後停止了Aduhelm的營銷計劃並實施裁員。
FDA對相關藥品“不夠科學”的態度，也越來越頻繁地引起專業人士的不滿。
除了渤健新藥的爭議，2021年，施拉格第一次對阿爾茨海默的主要理論產生懷疑，就於2021年8月向FDA提交了請願書，要求停止某知名biotech在研阿爾茨海默藥物的兩項臨牀試驗，認為患者很難從中獲益。可是幾個月後（今年2月），FDA卻拒絕了暫停試驗的請求。
這主要是因為，阿爾茨海默病的鉅額支出。美國阿爾茨海默症協會估算顯示，一款藥如果能及時獲批並能夠將阿爾茨海默病的發生推遲5年，患者數量就能減少40%，所節約的費用可以達到驚人的3000多億美元。
從這個角度看，包括FDA、NIH、患者如此“病急亂投醫”，也不足為怪了。也正因為此，渤健敢把藥價定到5.6萬美元/年，如果其療效能獲得認可，以100萬到200萬人獲益來計算，市場規模可達千億美元。
各方義無反顧投入十幾年未果以後，已經開始有人反思，是不是方向就錯了？
事實上，早在上半年就已經有學者提出了另一種可能，即：β澱粉樣蛋白沉積或許只是表象，而在其上游自噬失調才是主因。
這一由美國內森·克萊恩研究所痴呆症研究中心的Ju-Hyun Lee為第一作者的文章中，研究者對五種小鼠模型進行了研究，發現澱粉樣蛋白的碎片在細胞外堆積並形成斑塊之前，神經細胞內部就已經出現了具有阿爾茨海默特性的細胞損害。
進一步研究發現，這些神經細胞都出現了自噬失調的問題，也就是説，細胞日常清理垃圾、回收廢物的程序出現了故障，這個過程中“洗滌劑”溶酶體內部的酸性酶活性降低，無法有效分解自噬液泡裏β澱粉酶，可以理解為“垃圾筐”裏的“垃圾”。
這些包含β澱粉樣蛋白的自噬液泡（垃圾筐）會聚集形成花朵一樣的結構，研究者將其成為“有毒的花”，這些“花”最後會形成纖絲、斑塊，都是阿爾茨海默病診斷中的標誌。溶酶體神經元細胞也伴隨這一時刻死亡。
該文章的通訊作者Ralph Nixon認為，這也許就解釋了，為什麼那麼以清除斑塊來阻止疾病進展的實驗無法成功了——“在斑塊形成之前，神經細胞就已經癱瘓了。”
這項研究也被認為是對澱粉樣蛋白假説的徹底顛覆。
不過，從目前情況看，解決“自噬失調”仍然沒有成為下一步阿爾茨海默病用藥研發的新方向。在Aduhelm上摔了跟頭的渤健，又開始與其合作伙伴衞材積極研發lecanemab，其機理仍然依據β澱粉樣蛋白，禮來的donanemab，基於Aβ靶點的抗體藥又獲得了FDA突破性療法認定。
根據Science報道，阿什在拒絕其採訪的郵件中也表示仍然對“Aβ*56有信心”，堅信進一步研究可以解釋為什麼Aβ是有效的，“儘管最近針對澱粉樣斑塊的治療失敗”了。
究竟是“船大難掉頭”還是確有研發價值，似乎都還有待更多的研究結果出爐。
參考文獻：1、BLOTS ON A FIELD?，Science
2、Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques，nature neuroscience