為什麼AI製藥這麼火,為什麼是現在?

為什麼AI製藥這麼火,為什麼是現在?

編者按:本文轉載自微信公眾號:峯瑞資本(ID:freesvc)

2020年,生物醫藥創新的價值更為凸顯,也成為最熱門的資本市場風口。在生物醫藥領域,投資人關注度、藥企參與度、技術交叉迭代速度三高。中國的藥物研發領域,工業化與數據化在同時發生。向創新藥轉型的過程裏,伴隨着AI製藥等新工具快速的應用和不斷迭代。高成長性的關鍵技術節點有可能成為未來藥物研發的新基礎。

數據驅動和計算是峯瑞資本在生物醫療領域的一個重要投資角度。峯瑞資本從2016年至今陸續佈局了多家AI/計算製藥企業,涉及藥物研發中分子生成和篩選、合成、晶型、劑型等環節。

在峯瑞資本生物醫療創投峯會第二場直播,峯瑞資本執行董事馬睿、AI製藥頭部公司晶泰科技(XtalPi) 聯合創始人賴力鵬、智化科技(Chemical.AI)創始人/CEO夏寧、劑泰醫藥(Metis Pharmaceuticals)創始人/CEO賴才達、康邁迪森 (CompMedChem)聯合創始人/CEO萬小波這幾位創始人,跟大家共同探討:

AI和計算在藥物研發的各個環節有哪些應用,有哪些新進展?

為什麼AI製藥這麼熱,為什麼是現在?

如何評價AI製藥的發展階段?

選擇第一性原理還是AI?

中國不同類型的藥企對於AI和計算有哪些需求和應用?

AI製藥未來有哪些發展趨勢?

什麼樣的人才進入AI製藥領域最有優勢?

為什麼AI製藥這麼火,為什麼是現在?
為什麼AI製藥這麼火,為什麼是現在?

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AI製藥公司發展得怎麼樣?

馬睿:分享的四位嘉賓都是峯瑞投資的AI製藥領域企業的創始人。在AI製藥和計算製藥領域,峯瑞有三個觀察:

一是,今年在中美資本市場,AI製藥這個領域在一二級市場熱度高。二級市場美國在2020年上市了兩個公司,一個是薛定諤(Schrodinger),一個是Relay Therapeutics。這兩家公司現在市值都在40多億美金左右。薛定諤的股價從首發價17美元,一度漲到近百美元,現在大概是60多美元。

投資的熱度從美國傳導到中國。在中國一級市場上AI製藥主題的公司受到追捧,晶泰科技近期完成了三億美金的超大額融資,估值達到10億美金。市場上還有若干一億美金左右估值的公司。

二是,AI製藥領域有非常高的成長性。一方面,很多聰明人都參與進來。另外一方面,新的技術層出不窮,比如自動化、高通量篩選、分子砌塊庫、超大的虛擬篩選庫,還有云計算GPU的應用、新的AI算法、結構生物學的迭代,確實有很多硬技術在發展,給領域注入了新動能。

三是,如果要談“藥物研發新基建”的話,行業的認可是非常重要的。未來,會不會發生AI和計算融合到整個藥物研發基礎裏面這樣的事情?

從幾年前發展到現在,不管藥企是由於害怕喪失掉一些新機會這樣的心態來參與,還是説真正在利用AI製藥技術,藥企對於AI製藥的認可度已經在不斷提升。這也是我們今天要討論的一個重點。

為什麼AI製藥這麼火,為什麼是現在?

首先請大家介紹一下自己的公司,在AI或者計算上有什麼絕活?

賴力鵬:藥物研發大概分兩個階段,臨牀研發階段和臨牀前。晶泰科技做的是生物醫藥的新基建,從計算的角度為藥物研發提供基礎設施,尤其在數字化和智能化兩方面進行技術研發和貢獻。

晶泰科技主要的業務在兩個方面,一個是在藥物的開發環節,通過對藥物的晶型和固相的準確預測減少藥物開發實驗測試的成本。

另外一個是在藥物的早期發現,從靶點的結構或者靶點的信息出發,到臨牀前的先導化合物的設計。

我們有三個核心技術,一個是以第一性原理為基礎的計算化學技術,這一塊我們主要從薛定諤方程出發,不斷追求提高精度。第二是以人工智能和深度學習、數據驅動的藥物研發,幫助藥物化學家搜索更多的藥物化學的空間。第三是我們的工程技術,目前主要以雲端的超算資源為計算做支撐。我們通過一個多雲架構,可以調度超過百萬的CPU核心和GPU的資源。

夏寧:智化科技的英文名是Chemical.AI ,體現了我們的願景:塑造化學的未來,把化學和人工智能、大數據技術相融合,特別是極大提升化學合成的效率,從而提升新藥研發的速度和成功率。

智化科技一個核心業務是為國內外大型藥企和CRO提供化學逆合成路線的設計工具,目前在技術上處於世界領先的水平。

在化學的臨牀前研發階段,除了要設計出虛擬的分子之外,還要通過合成,把分子實體做出來。這個合成路線設計本身對化學家的水平、經驗要求非常高,我們試圖通過計算的方法,用大數據+人工智能,設計出最優的路線,避免失敗。這在某種程度上能加快藥物的發現,大量節省成本。我們也在嘗試做可合成性評價以及從頭設計分子。

萬小波:康邁迪森公司9月份剛成立,我們想做專注於計算化學驅動的新藥研發的平台公司,其技術特色是搭建一個基於蛋白三維結構的超大規模化合物的小分子藥物發現平台,利用包括分子的超大規模的篩選+人工智能的賦能的核心技術,在短時間內搜索大量的化合物空間。

我們想要解決的痛點是突破國內仿製藥企業專利跟蹤的研發模式,幫助中小新藥研發公司以相對低的成本,快速找到從0到0發現化合物新骨架的途徑,從而為它們提供小分子化合物創新藥物的早期開發服務。

賴才達:METiS劑泰醫藥專注於人工智能在製藥領域比較未知的領域,也就是藥物遞送這一塊。

藥物遞送這一塊是有些基礎的,剛剛晶泰科技的賴總講了,一些藥物研發新基建都還在早期搭建的階段。

我們第一個做的是大數據平台,不止是透過已知的數據,還有產生數據的能力。我們透過一個高通量的自動化實驗平台,在各種不同的藥物遞送的劑型、遞送的途徑產生非常有用的一些物理學參數跟數據。

基於這類數據,透過兩個方式,一個是第一性原理的計算,智能瞭解分子怎麼跟它附近的輔料、遞送的載體產生交互作用,這些數據怎麼在人體裏面有很好的拓展性。

另一個是透過全AI的方式,根據前面的實驗數據跟第一性原理算出來的物理參數去推進跟建模,這樣無論是在藥物早期發現,還是遞送這邊成藥性的提升,或者做505(b)(2)新藥設計都有非常大的優勢。

METiS有兩個核心業務方向:

第一,服務藥企在discovery及 development階段,將分子結構設計到藥物遞送的一體化成藥性評估,完成藥物遞送及製劑的優化,甚至做製程放大的一些工藝參數的推擬。

第二,根據臨牀的痛點,設計製劑新藥解決問題,比如毒性、使用的便利性,通過我們平台去設計有臨牀差異化的管線,所產生的新藥就會造成非常大的價值。我們想要幫助國內想轉型的仿製藥企或原料藥企、創新藥企創造一些真正有價值的產品。

馬睿:雖然這幾家公司都在AI製藥領域,但AI製藥涉及不同的環節,包括分子設計、晶型、劑型到合成。另外,這幾家公司業務類型不同,有的是做多個環節,既有AI,也有計算,比如像晶泰;有的基於數據來做AI,比如智化科技;有的把分子庫來數據化,基於物理做計算,比如康邁迪森。有的利用高通量來實現製劑的數據化,同時用計算來減少實驗的步數,提高效率。通過這幾個公司的業務方向能看出,AI製藥是一個挺複雜的問題。

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為什麼AI製藥這麼熱?

為什麼是現在?

馬睿:想跟大家探討的是,為什麼AI製藥現在這麼熱?為什麼是現在這個時間節點?

另外,一項新技術肯定要經歷成熟發展的過程,想請大家總體評價一下,AI製藥現在大概在什麼樣的階段,也就是説AI和計算大概能做到什麼樣的程度,這可能是一個偏主觀一點的問題。

賴才達:大家最近為什麼對AI製藥這個產業這麼有興趣,其實來源於整個醫藥開發效率性的問題,就是Eroom’s Law(反摩爾定律)。醫藥產業要面臨的一個場景是,大約每九年藥物研發的成本會翻倍。所以一個合理的目標是希望通過算力的摩爾定律,高通量、自動化實驗技術的高效開發新藥,幫助我們有效地設計更能夠成功的藥物。

我們去觀察研發成本高的原因,你會發現它是兩個層面:

第一個層面,在藥物發現階段投入大約佔10-20%的R&D開銷,在臨牀試驗階段大概投80%以上的開銷,但這兩者的成功率和投入完全不匹配,大部分的失敗都是在臨牀階段。換句話説,我們在早期的藥物發現篩選藥的時候,並沒有篩選出正確的分子。

我們現在通過AI計算賦能藥物開發,不止想要提升效率,而是想非常有效地把藥物發現跟後面的人體內的臨牀實驗結合起來,找到好的分子。實現這個目標非常困難,需要把人體這套非常複雜的系統,真正把它解構成生化模型,通過第一性原理或者透過數據的方式,在臨牀前就達到非常好的模擬效果。

因此AI做drug discovery或者development的核心在於,不只是提升效率,更重要的是提高後面臨牀階段的成功率。需要我們基於過去這幾年蓬勃發展的基因測序,透過基因read and write的能力去產生大量的生物相關性數據,透過AI整合數據深度瞭解人體的複雜生化模型。

第二個層面,當我對生物的條件在某一些細分的領域更加了解的時候,對某個靶點、對機制足夠了解之後,就能透過更好的物理計算的引擎去設計真正有用的藥物。並且在設計分子時,對後面所有可能在CMC和Clinical有關的風險,去做一次性的評估。

以AI製藥的角度來看,我們希望能夠在非常早期,就能夠在全鏈條下面做一個digitalize的賦能,降低藥物開發的風險,提升開發的效率。

因此現在我們還在AI製藥非常早期的階段,要連接omics data、體外、人體內還是一個非常長的過程。我們現在比較擅長是在足夠了解疾病機制之後,怎麼去設計一些分子,設計一些遞送的方式,再去設計化學合成路徑,去滿足早期發現的需求。AI製藥領域方興未艾,未來甚至會更熱,因為真正的夢想是更大的。

馬睿:確實,數據化特別重要,我們現在處於數據化早期的階段。我想再問一下晶泰科技的賴力鵬,為什麼AI製藥現在這麼熱?以及為什麼是現在這個時間節點?

賴力鵬:賴才達總説的比較全面,我蠻贊同的。

AI 製藥為什麼這麼熱?為什麼是現在?我覺得它的驅動力一方面來自藥物研發工業的挑戰,另一個驅動力來自計算機技術的發展。

挑戰剛剛賴總提了,製藥成本一直增加,但成功率卻逐年下降,非常不平衡。

另一方面,在藥物市場裏,不管是患者的需求,還是國家的一些政策,都在期待更有創造性的、更高質量的藥物出現。所以,我們想用計算的方法,幫助藥企設計出更好的分子。

整個藥物研發從早期的discovery,再到clinical trial,投入markets,最終的願望是做出好的藥。從技術上來説,我們會有一個前期search的過程。第二階段就是validation和測試、評價。

目前階段,計算在製藥過程裏最主要的價值在於,通過前期較低成本的高質量的投入來降低後期評價的成本和迭代的次數。

目前的算法在一些相對細分的具體領域,包括數據的積累、一些前沿的計算方法、第一性原理和AI的方法方面都有非常快速的發展。這些先進的技術可以幫助我們更好地做設計和篩選。

另一方面,這個機會也是人才造就的。在互聯網等其他行業裏面,有大量AI人才,出現大量關於AI的研究。當這些人才進入生物醫藥行業,和藥物化學家一起工作,可以做更好的算法設計。

綜合起來,數據、算法、人才都是AI這個新技術能夠進入生物醫藥行業的驅動因素。

整體上,可能大家已經不是幾年前,看到一個新技術,只想快速跟隨一下,怕錯過這個機會的狀態。在一些具體的問題點上面,新技術已經在體現它的價值。

從晶泰自己的研發效果,包括晶型、藥物新結構的發現來看,相比傳統的方法,AI能夠縮短時間,降低大量成本。另外,在製劑和晶型的預測結合上面,也能看到這種算法帶來的優勢。

未來,當更多的數據進來,更多的人才進來之後,新的計算方法會在很大程度上加速藥物早期發現和開發的過程。

馬睿:也就是説,從數據、算法和人才上都有機會。比起幾年前,AI新技術要稍微再深入一些,在每個環節都有一些令人有想象力的地方。

夏寧:我從兩個角度説一下看法,一個是宏觀的角度,一個是技術發展。

宏觀來看,我們到了一個很願意擁抱新技術來找解決方案的時代。

藥物研發有“三高”,成本高、時間長、失敗率高。但現在研發的投資回報率已經低到一定程度,你不解決,就很難持續研發藥物。藥物研發關係到整個人類的健康長壽的需求,我們必須要解決這個問題。

國家政策也把生物醫藥作為重點發展的產業,由此推動了一波投資熱潮,產生了更多生物醫藥方面的需求。我們希望能彎道超車,把跟國外的大型藥企之間的差距拉得很小。在這個過程中,我們必須要嘗試一些新的技術,比如通過AI、大數據和高通量來降本增效。市場的大環境對新技術的需求是明確的。

第二,從技術的發展來看,新藥研發是關於第一性原理的事情。理論上,通過計算能解決很多問題。過往,數據、算力以及對算法的研發這些技術瓶頸,讓很多企業沒有進行很大規模的投入。目前,算力、數據積累以及算法的成熟度,一定程度上滿足了AI製藥一些基礎設施的要求。已經有了一些解決之前技術瓶頸的方法,雖然還是在比較早期的階段。

AI製藥的難度肯定是非常大的,要經歷一個長期的過程,但這個方向是合理的。通過不斷研發,不斷地產生各種各樣的收益,大型藥企、Biotech公司都在擁抱這一技術。

AI製藥是一個很有前景的新技術,又有明確的市場需求,所以比較熱是很正常的。

整體來看,AI製藥還處在非常早期的階段,如果用百米賽跑作比喻,我們現在大約跑了五米。當然,在細分領域,我們切入的逆合成路線設計很可能是一個跑得比較快的領域。近期,一些《科學》、《自然》上邊的論文,也給出了一些很好的結果,甚至解決了一些化學研究人員解決不好的問題。

智化科技在AI製藥方面積累了超過十年的研發經驗,把算法做到了一個可實用的階段。在這個領域,算法可能在幾年內,會達到比較厲害的化學家的水平,也可能會在一段時間後超過人類,這是我們現在正在努力的目標。

萬小波:我補充兩點,第一,人工智能技術或者高通量之類的技術,要經歷和其他技術融合的過程,而不是一個技術解決所有問題。

在藥物設計和篩選當中,我們使用的一些早期的技術,可能在40年前就開發出來了,90年代大家用得比較多,但是慢慢地,大家開始迴歸理性。

AI也會遵循類似Hype cycle這樣的技術發展曲線,經歷上升、最高點、回落、再發展的階段。但我們現在處在往前走的階段,這是大家普遍認可的。

第二,在這個過程中,不單單是技術本身,人的一些經驗或者決策同樣非常重要。我們可以把這個過程視為找到人機怎麼相互完美結合,尋找最佳切入點的過程。

比如,你説算法可以提高10%或者20%,但在項目實施過程中,是不是能夠真正把整個環節的效率提高10%?其實是需要從藥物發現的全環節去考慮的。在一個人機結合得比較好的條件下下,才可能把項目做得比較好。

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到底是應該走物理計算路線,

還是AI的路線?

馬睿:想請各位具體聊一下,我們到底是應該走物理計算路線,還是AI的路線?

可能第一性不是一個特別好的詞。馬斯克也提第一性,第一性的意思有點像從本質上解決一個從A到B的目標問題。

我們應該用物理來做計算,還是基於數據做計算?物理的話,可能有些問題算不了,因為對算力的要求太大。AI來做的話,有的時候數據又不夠。

想請你們評價一下,現在哪些環節可以用AI來做?哪些環節可以用物理來算?哪些需要AI+物理?

賴力鵬:我不是藥學背景的,從靶點到臨牀前化合物,我覺得從數學上來説,是一個篩選的過程。

篩選要平衡兩個事情,篩選的多樣性和結果的準確性。潛在的可以成藥的化學分子數量非常巨大,不管是虛擬篩選,還是實驗室篩選,都只能探索到一個空間中很小的一部分。所以,篩選的目的是探索更多新的空間,就跟挖礦一樣,得知道更多的礦源在哪。

但最終成藥的一個項目,可能往後面推大概就是十幾個或者幾十個這樣的分子,所以,當我們確定“礦源”,要從大的空間不斷縮小範圍,需要非常高精度的計算來確保,計算出來的東西儘可能接近最後實驗的結果。

從場景角度,這兩個技術在整個藥物研發裏面都有自己的分工和地位。

如果是從物理模型出發,有一位在線的觀眾也提到,他説物理計算精度非常高,但對於算力的要求也非常高。所以,物理計算更適合確定礦源之後,更精準的挖掘。

AI的方法則是在數據條件允許的情況下,能夠快速探索,幫我們找到更多用於後期精準計算和實驗測試的源頭。

另外,從方法開發角度,這兩個技術有融合的地方。

AI依賴數據,但很多時候數據的積累有一個過程。我們在早期用AI方法,對一個藥物分子的活性和成藥性做各方面評價的時候,有些數據可能只有幾千個或者是幾百個。不像互聯網上可能會有百萬、千萬體量的數據,甚至像ImageNet會有一個標準的數據集。

在算法上面,我們會關注怎麼樣讓AI算法做更好的預測,其中大部分工作都關乎分子結構的表徵。

打個比方,我們在做圖像識別時,有紅綠藍三個通道。這三個通道的信息,加上像素信息就可以讓深度學習對圖像技術識別。

那麼到AI在生物醫藥的應用,我們要做的是,在對一個分子或者一個蛋白建模時,研究清楚它的通道有哪些。如果一個圖片只是用了紅色的通道,忽略了綠色和藍色,就很難預測準確。在數據集還不夠大的時候,我們可能很大程度上就要依賴計算化學的方法或者量子化學的計算結果,來作為分子或者蛋白的特徵。

總結來看,這兩個方法在藥物研發的不同環節會單獨發生關鍵的作用。第二,在方法的研發本身,它們會有一個非常好的結合,相輔相成。AI可以幫助更好地提高計算化學方法,比如在參數優化和全局搜索方面。計算化學的方法也能幫助AI進行提高,主要包括像特徵提取和數據處理方面。

賴才達:物理計算和AI這兩種方法是相輔相成的,並不是説用了一個就不用另外一個,大部分時候這兩種方法可以結合起來。

比如藥物遞送要關注藥物進去之後在腸液的溶解度,進入腸膜這一塊的通透係數,進到血液之後,在肝臟的反應器裏面怎麼反應等等。關於這些流程,如果你有非常詳細的第一性原理的數據,可以做相對好的預測。

但真實世界比較複雜,生物體本身的複雜性使我們很難得到第一性原理的物理性參數。現在能得到的數據很有限,包括體外的對藥本身性質的研究,或者動物體內儘量模擬人體內遞送條件的物理數據。AI能夠幫助我們,透過這些與第一性原理相關的物理性參數,做很好的臨牀前預測,根據這些參數幫助設計臨牀上一些重要的指標。

舉個例子,比如微球釋放的過程,在體外可以用第一性原理模擬,但微球在體內的反應,整個過程的複雜度非常高。所以這一塊IVIVC(體內外相關性)就要透過不同的注射地點、輸送的途徑、代謝的途徑、涉及哪一些組織等等, 通過這些data,來做一些預測模型,就要把AI和第一性原理結合起來。

另外,藥物開發本身跟工藝也有相關,不管在合成或者在製劑開發的過程中,會影響第一性原理的一些數據,這一塊也需要做一個AI的建模。

所以,第一性原理跟AI相輔相成,不管是實驗得到的數據去推理,或者第一性原理計算的方式,計算化學、計算物理、計算生物學的方式,核心還是推算出一些有代表性的參數,儘量得到一個很好的,能夠覆蓋大部分人羣臨牀指標的預測。

夏寧:第一性原理和AI需要相結合和平衡,並不是一個單選題。

第一性原理能夠得到比較高的準確度,但瓶頸在於計算速度比較慢。比如,我們做逆合成的時候,化學家很難忍受你再花10分鐘做個量子力學計算。AI基於統計學,它的準確度跟數據體量以及體系的複雜度都相關,但AI的優點在於速度比較快。

整體來講,AI在兩個環節有先天優勢,第一就是存量數據多的環節適合用AI,因為人在分析大量的數據的時候的效率比較低,但AI可以做這件事情,比如根據海量文獻找一個靶點、跟蹤專利、設計合成路線,這些都需要分析海量的數據得到結論。

第二,一些需要高通量的環節也適合用AI,因為人做不了高通量,包括第一性它其實也很難做高通量。比如docking(分子對接),你做幾百個可以,但做十萬個、二十萬個就很難。

所以,在一些虛擬分子產生領域,比如批量的一些性質預測,包括可合成性評價,都比較適合用AI。高通量,也就是自動化合成,未來也是一個很有希望應用AI的方向。

馬睿:物理計算路線、AI的路線兩者是相輔相成的,起到不同的作用,而且存在不同的應用的場景。

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客户對於AI製藥的需求主要是什麼樣?

馬睿:我們很關注的一個問題是,客户對於服務類公司的反應。想問問大家,你們在BD的過程當中,接觸到不同類型的藥企,它們對於計算和AI製藥的需求主要是什麼?現在它們對於計算和AI製藥的應用大概處於什麼階段?

夏寧:智化科技現在主要服務的客户就是國內外大的藥企,還有大型CRO。跟國外藥企相比,中國藥企對新技術的接受程度整體略慢一些。他們認可,但走得不會那麼快。最近這兩年,有一些國內頭部藥企已經走在了前面,願意嘗試使用新的技術提高研發效率。

藥企非常實際,要看到你的技術帶來的結果,能不能得到一個明確的驗證,這是挺重要的一點。對AI製藥來説,有些環節驗證起來還是挺複雜或者週期比較長,是難點。在中國創新藥轉型的過程中,AI製藥是一個非常關鍵的技術,所以大家現在都開始來看這個方向。

賴才達:第一,從工具的角度來看,我們怎麼賦能藥企。從國家開展仿製藥質量和療效一致性評價之後,藥物製劑跟藥物遞送是藥企比較欠缺的版塊。大家原來很擅長做藥物合成,但做製劑能不能滿足一致性評價,能不能滿足BE,甚至更復雜到下一步,做臨牀差異化的這些改良型新藥,這些其實是非常欠缺。

所以,從工具的角度來看,除了計算,基礎實驗、遞送本身製劑的設計、處方設計、工藝設計,這些都是蠻不足的。我們先通過計算的工具、高通量產生數據的工具,幫藥企把藥的製劑或者一些處方的設計、工藝的設計做一個賦能。在開發臨牀前的階段,提升成功率,或者解決藥物遞送上面的一些痛點。

工具之外,我們還會從產品角度切入。通過co-developement或者licence out的方式,跟轉型中的藥企做合作,產生真正有臨牀差異化的產品。國內在這一塊的痛點極大,我們目前聊下來,不管是仿製藥企,還是fast follow這些創新性藥企,它們都需要有臨牀差異化的改良性新藥產品,可以非常快速地進到市場。所以,我們在這一塊更多是用product as a service的方式來切入。

我們在早期根據這些藥企非常擅長的幾個大品種藥,它們非常瞭解大品種藥在臨牀上有什麼樣的痛點,病人使用上有什麼樣的缺陷,比如毒性、病人的依存性,從這個角度倒過來幫它設計產品。這個設計的過程是非常有價值的。

夏寧:從我們的業務發展的情況來看,客户對於計算方法或者計算和實驗這種結合的方法的需求,體現在兩個方面:

一個是工具的需求,針對某個特定的藥物研發中的環節,有沒有比現有的工具更好的一些方法,不管是AI、計算化學或者高通量實驗的方法,能夠幫助藥企在這個環節降低成本或者增加成功率。

另外是產品的需求,面對藥物創新的壓力,能不能通過共同開發的方式去交付一個比如在臨牀前或者能進入臨牀階段的一個高質量的藥物分子、多肽或者抗體?

現在有一個趨勢,大的藥企也會和計算公司,或者擁有先進實驗技術的公司來合作,共同開發。大藥企,尤其是跨國的藥企在工具上的需求會更多一些。他們自己可能有一個長期的完整的研發團隊,現在更關注在某一個點上,其他公司能不能幫他們提高。

除了大藥企會採用共同開發的模式,一些Biotech或者初創的公司也有非常強的需求。它們自身可能在Biology非常強,希望自己在生物學領域的發現能快速轉換成藥物產品。藥企會和晶泰科技這邊的技術平台合作,會和METiS 劑泰醫藥在製劑、遞送這些方面合作,能夠快速幫他們完成一個階段的藥物開發。雙方可以很好的互補。

可以預見,在這樣的平台,除了賦能已有藥物研發企業之外,還可以促生很多早期的startup。因為這些平台可以彌補藥企在研發中有所欠缺的環節。這是我們跟藥企合作的過程中,出現的比較多的情況。

馬睿:我小結一下,對於藥企來講,從劑型的角度,有預製劑的需求,還有幫助開發複雜的製劑的需求。很多大的藥企其實需要一個合成路線的難易度的評估。晶泰科技這邊服務了幾十家的藥企,康邁迪森這邊是能夠快速去做docking和超大規模的去做虛擬篩選。

對於現在很多藥企,它為了要做創新的管線,要做first in class,而不是跟隨別人的,就需要從靶點能夠快速地,超大規模地,通過虛擬篩選拿到先導化合物。所以,康邁迪森現在聊到的客户基本是中國現在剛上市,或者即將上市的一些做非常創新first in class靶點的先導化合物的客户。

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做服務工具類的公司應不應該做自己的產品?

馬睿:剛才講的是給藥企做服務,想接着探討,服務工具類公司應不應該做自己的產品?大家有沒有計劃未來做自己的產品?pipeline 是什麼樣的?

賴才達:Metis是一家產品導向的平台公司,目標是可以產生大量有臨牀差異化的產品,透過產品再做service,把產品通過license out或者co-development的方式往下推。我們跟晶泰科技、智化科技或者康麥迪森有很多可以合作的方式。我們以數字化藥企的方式切入,甚至從早期找靶點,根據靶點設計藥物的時候,就會把劑量藥劑學、遞送整個考量進去。

賴力鵬:探討產品這個問題,可能得先要探討how to define the product. 藥物研發整個環節非常長,晶泰關注的重點是在臨牀前,通過工具或者服務、共同開發的方式,能夠幫助合作方快速走過從藥物靶點到臨牀前化合物的產生這個過程。

所以,我們一方面會和合作方在立項前期就進行合作,共同開發。我們也會針對一些目前可能有風險的項目,基於晶泰的技術平台,探索有沒有形成產品的可能性。比如,一些藥企覺得風險比較大,但是我們覺得有一定的把握,可以利用晶泰的AI和計算化學的方法,和METiS 劑泰醫藥、智化科技、康邁迪森這些前沿的企業合作,去看怎麼把這些項目結合起來,產生一些早期的比如pre-clinical階段的產品。

在項目的後續階段,晶泰更多還是會通過合作開發的方式,把工作交給合作方。晶泰就專注於早期的技術開發和產品產生的定位。

萬小波:最近和一些大藥企聊,它們也提到產品。它們不單單只是需要一個設計的在計算機裏呈現的虛擬的小分子,它們需要的是一個產品,一個具有活性的,可以往臨牀階段開發的整體的藥物。

藥企在處理產品的問題時,一方面它會交給外部的CRO企業(比如類似我們這樣的公司)來做測試,另一方面他也會有在內部團隊同時開展。這個過程裏,怎麼樣讓外部、內部的團隊建立足夠的信賴,在後續一起推動進行聯合開發,從而降低成本,我們應該多想一些溝通、合作的方式。

夏寧:可以把這個問題比作“淘金熱”,在淘金熱的時候,到底應該淘金做產品,還是賣工具?

這兩個方向都有可能,它是一個動態平衡,如果淘金的人過多,競爭飽和,可能賣工具更好。反之,可能淘金的收益最大。

除非有一種比較理想的情況:新技術達到某種程度的壟斷優勢,別人用鏟子淘金的時候,你可以用剷車淘金,這可能是做產品最好的時機。要找到一種絕活,實現這種絕活是AI製藥初創公司比較理想的一種商業模式。

馬睿:講得非常好,小結一下,第一是可以做產品;第二還是必須要有絕活,離了你不行,不管是做產品,還是聯合開發,你才能去佔那個權益。

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計算和AI能不能對這些難成藥的靶點去做一些工作?

馬睿:從me too到me better,藥企已經有很多經驗了,計算和AI能不能對難成藥的靶點做一些工作?比如Kras這樣的靶點,計算和AI能不能對它的成藥有一些幫助?

萬小波:我在美國的時候,做的一個項目就被認為是undruggable的靶點,我花了幾年時間,才摸清楚怎麼針對比較難的靶點做設計。

藥物設計本身應該和最新的實驗進展緊密結合起來。針對undruggable的靶點現在有幾個不同的策略。第一個策略,是我比較熟的共價化合物的設計,比如像kras,前段時間(Mirati Therapeutics MRTX849)的那個化合物,過了二期臨牀,可能明年就會上市。針對這種共價化合物的設計、計算方法,是值得我們借鑑的。

還有其他一些技術,比如像protac以及其他針對RNA靶點進行藥物的設計,現在這些領域有一些機會,取決於我們怎麼結合自己的特長,做這方面的研究。

夏寧:針對undruggable的靶點,有兩個難點:第一,我們可能還不清楚它的機理;第二,算不準。

機理的問題,需要藉助一些新的實驗技術來假設並驗證,這並不是一個純計算的問題,可能是實驗層面或者藥理層面的問題。

算不準的原因在於,我們根本不知道它怎麼結合。一個方法是,可以多合成一些分子,用一些批量的、高通量的方式來解決。就像買彩票,如果中獎概率低,就多買一些,多合成一些分子,總是能夠把概率提升一些。

賴才達:我補充一點跟遞送比較相關的,其實整個undruggable,除了靶點本身的問題,比如説PPI、三維結構複雜的蛋白之外,有另外一個原因是分子很難遞送到作用位置,比如很多疾病蛋白其實是細胞內像轉錄因子或是需要跨BBB遞送的藥物等等。現在很多新的modality藥物都是專門去針對這些靶點,那他的核心問題就在遞送本身了。

所以,非常需要解決的問題是,你能不能夠很有效地把藥物遞送到細胞內。這不只要用計算解決的問題,還需要有一些很好的實驗數據,透過高通量的方法篩選數據,設計一些很好的遞送技術。

賴力鵬:談到undruggable這個話題,計算的價值在於,第一,確定藥物作用的一些機理。我們可以針對某一個target做靶向的設計,也可以是類似於像protac或者分子膠,不同的方式決定了計算要處理的問題會不一樣。在這個過程裏,怎樣和一些生物學家配合,研究一些新的治療辦法?會涉及到生物信息學方面的一些計算。

確定靶標之後,還要確定靶標結構、結合位置等等,計算一方面可以做一些獨立的工作,比如像蛋白結構的建模或基於深度學習的結構預測,利用動力學的模擬,來看到蛋白的結構和動力學性質。

現在也有一些用binding pokcet finding 或者 epitope mapping這樣的方法來做小分子的結合位置或者是抗體結合位置的預測。

另外一個層面,賴才達總提到計算要和實驗結合,現在有也比較火的,像DEL(DNA編碼化合物庫)的方法來研究一些新的靶點,也會有一些類似於納米盤的方法來研究跨膜蛋白。把計算和DEL結合,可能可以幫助我們在拿到DEL的結果之後,用計算的方法做更進一步、更量化的分析。

還有包括用AI的方法,做結合位點或者是它的HITs的找尋。像跨膜蛋白這種,可以用計算的方法去幫助實驗stabilize the structure或者增加它的水溶性,來幫助結構生物學做更好的結晶解析等等。

總體來看,計算在undruggable target方面有非常多應用,已經在學術研究和工業上面產生相應的結果。

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計算需要哪些新技術?

AI製藥公司需要什麼樣的人才?

馬睿:剛才大家提到計算需要結合一些新的技術,這些新的技術是什麼?是自動化、高通量,還是結構生物學,還是一些新的篩選的技術、新的算法?

另外,你要做這些新的技術,對初創公司來説,是需要一些人才的。在計算+藥物這樣的交叉領域,什麼樣的人最適合你們?請大家一塊回答這兩個問題,新的技術環節和人才可能也是相關聯的。

賴力鵬:從合作角度來看,晶泰主要關注兩個方面,一個是技術上我們非常關注和高通量、自動化的實驗的技術合作,包括像更高通量的篩選、生物學評價以及包括合成。

原因在於,整個AI應用現在最大的挑戰是驗證的鏈條非常長,從AI算法做出來的prediction到真正拿到大家公認的實驗室測試的標準,需要做很多的工作。所以我們現在非常關注的一個技術合作點是,能夠以高通量的方式,高效地進行實驗的評價。

另外一個層面,作為一個基礎平台,我們也會非常關注有生物學背景的合作方,可以幫我們在算法開發以及在整個項目的推進上引入更多洞見。

所以,晶泰目前關注的人才主要集中在藥物學和算法兩個方面。藥物學方面,尤其是臨牀前有相應的學習和工作的經驗和專長。算法方面,包括計算化學方法,也人工智能的方法。

我們需要非常多不同領域的人才,畢竟晶泰做的是一個跨領域的事情,希望一起工作的同事在自己的領域有非常深入的專長,比如計算化學方向、結構生物學、計算生物學,或者是深度學習的某個自然語言處理方向等等。

另外,有一個開放的心態,能夠擁抱一些新技術,並且能夠積極參與跨學科討論。我們非常喜歡這樣的人才。

賴才達:我們專注在製藥環節偏下游,以藥物遞送為主,從體外物理模型到人體內動物體內建模(IVIVC, IVIVE)的藥劑學一系列人才是需要很多積累的。

除了剛剛力鵬講的計算所需要的計算生物學、計算物理學、計算化學、AI算法背景的人才之外,同時在藥劑學這邊有經驗的,不管是模擬方面,藥物臨牀試驗和藥代動力學研究(DMPK) 、對於藥物遞送系統(DDS)的高通量實驗設計及執行、臨牀設計等人才,我們都會去廣泛地引入。

我們期待明年開始真正進入到臨牀階段,因此clinical團隊也是我們非常注重的,我們在杭州及Boston都會積極招募管線開發及臨牀團隊。

萬小波:我們想招募一些分子生成以及分子篩選這塊有專門經驗的人才。

一方面是應用方面,做過從早期發現到後續的生物驗證流程的複合型人才,我們是非常歡迎的。另外,我們也歡迎底層計算和AI算法開發的人才,把現有的軟件進行迭代,進一步加速。

實驗方面,我們也很希望能有一些結構生物學或者冷凍電鏡比較專業的,研究小分子和蛋白相互作用的人才加入團隊。

簡單概括,既對計算有信心,也比較感興趣藥物研發的人才,是我們比較歡迎的。

夏寧:我們要的也是偏複合型的人才,特別是在合成領域有比較豐富的經驗,比如博士背景,加上多年的合成經驗,同時還有一些算法的研發能力這樣的人才,這是我們最缺的。我們能夠一起來塑造化學的未來,是很有意義的一件事情。

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中國現在的技術和國外的AI公司相比有什麼優勢?

馬睿:有一位觀眾問:中國現在的技術和國外的AI公司相比有什麼優勢?為什麼國外的大藥企要和我們合作?目前有FDA獲批的藥物是通過AI篩選出來的嗎?大家想了解,中國的公司現在做到了什麼程度。

賴才達:針對第一個問題,從我們做藥物遞送的角度來看,在AI製藥環節還是比較未知的,全世界我們是領先做這個方向的。其中積累非常多具有壁壘的能力, 主要體現在大數據平台、藥物遞送的模擬建模、及AI算法上。基於這方面的優勢, 我們能替藥企在設計分子階段投入可開發性的評估, 解決早期發現40%以上的分子在ADMET/PK遞送上的痛點, 有效提升成藥的效率。

夏寧:我也來説下第一個問題,我們這個技術從逆合成的角度,在全球範圍內也算做得比較早的,並不比國外晚或者在學國外。2012年,我們就做出最早期的版本。開拓國外市場時,我們基本上是第一批接觸這些頭部客户的,他們經過多方測評之後,發現我們的產品確實是最好的。

所以,並不是説國內企業不如國外企業,大家都是看誰最早開始做,並且關注技術的落地情況。

馬睿:目前獲FDA批准的,上市的藥裏面,有沒有通過AI製藥的方式生產出來的?

萬小波:這個問題相當於,怎麼定義AI製藥或者是計算化學找到的化合物。是説從頭到尾還是説初步的篩選就是完全依靠AI或者是計算化學?

據我所知,目前還沒有一個純粹通過AI製藥篩選出來的藥物,獲得FDA批准。但是,有一些實驗室或者公司通過AI的方法拿到了一個可以做臨牀實驗的PDC的化合物,或者是接近到臨牀實驗的階段。

賴力鵬:我跟萬總的想法一樣,投資人也會問我們有沒有AI發現的藥物。

其實藥物發現是一個跨學科,可能會有幾十、上百種技術參與的過程,很難單純説是通過哪一種技術發現了藥物。

之前有報道稱Exscientia(AI藥物發現公司)有一些藥物進入臨牀階段,但也不能説這個藥物完全是AI發現的,一定會有藥物化學家或者計算、實驗等等參與。

如果説純粹由AI發現藥物,就是AI機器一直工作,最後給一個化合物,實驗一測,還挺好的,還能進入臨牀,這可能還是一個相對理想的、比較遠的目標。目前更多是通過AI的工具和人,還有和其他的計算、實驗技術一起發現藥物。

現在我們的項目裏面,有一些合作項目推進到接近PCC的階段,其中有AI的參與。在這個過程中,AI提供了一些新的分子的骨架結構,或者説在某一個特定的ADMET的屬性,比如説像透膜性等方面,通過AI的預測,幫助藥物化學家更好的對結構進行修改,並且已經有了一定的階段性結果。

馬睿:我們現在還在談每個技術環節的AI,但現在還沒辦法實現,用AI技術實現鏈條上的所有環節。

其實基於結構藥物的設計,很多HIV相關靶點的藥物都是很經典的,基於結構或者計算機輔助的藥物設計產生了很多藥。

在美國Nimbus Therapeutics,我覺推到最前的大概是進了臨牀三期,它的ACC靶點的,最後也在3期臨牀失敗了。我們很難定義,到底是進了臨牀,還是説最後真正能成藥,代表AI是一個值得去推的方向。

編者按:本文轉載自微信公眾號:峯瑞資本(ID:freesvc)

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