近日，阿斯利康和第一三共合作開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物T-DXd（Enhertu®，又稱DS-8201）在海南博鰲樂城國際醫療旅遊先行區落地，用於治療HER2陽性的乳腺癌及胃癌患者。
從T-DXd與當前最有效的藥物T-DM1（Kadcyla®）的“頭對頭”III期臨床試驗結果來看：T-DXd療效顯著優於T-DM1，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性乳腺癌患者的治療中，能夠將患者的疾病進展或死亡風險降低72%。研究者評估的中位無進展生存時間（PFS）達到25.1個月，是接受T-DM1治療的對照組資料的3倍。
可以說，T-DXd基本“顛覆”了當前Her 2陽性乳腺癌的治療現狀，為Her 2陽性乳腺癌的治療方案樹立了極高的競爭標杆，同時也給國內同樣在開發靶向HER2新藥的企業帶來了更大壓力。
在這樣的情況下，競爭者的選擇不多：要麼硬橋硬馬地做“頭對頭”實驗，要麼尋找差異化競爭策略（尋找新的臨床定位，例如開發不同的適應證），當然也有企業選擇繼續按目前方案完成臨床試驗，力求獲批上市，未來商業化的問題，未來再說。
國內新銳的新藥研發公司康寧傑瑞（HK：09966）選擇透過創新的生物標誌物（biomarker）來實現差異化競爭。在多組學資料探勘和研發策略提供商普瑞基準的幫助下，康寧傑瑞發現了其在研藥物KN026的創新的療效預測標誌物——CDK12與Her2的共擴增。 該品種是一種HER2雙特異性抗體，針對轉移性乳腺癌等適應證。基於創新生物標誌物，該品種在臨床定位上獲得優勢，成功的可能性進一步提升。
新藥研發呼喚“me-different”近年來，生物標誌物已經被公認為“以精準醫療為導向的新藥研發”的重要基礎，重要性日益提升。
根據FDA對在研新藥的統計，帶有生物標誌物的品種的獲批成功率，顯著高於沒有標誌物的品種。不僅缺少生物標誌物的新藥臨床研究失敗率高，而且，曾經遭遇失敗的藥物，透過合適的生物標誌物，從而實現“起死回生”的案例，也屢見不鮮。因此，康寧傑瑞和普瑞基準合作發現的創新標誌物，無疑增強了KN026在HER2陽性乳腺癌這一眾所矚目的賽道中的競爭力。
是否尋找合適的生物標誌物，這個問題的背後，是創新藥企對研發策略的選擇。對創新藥（而非“me too”）研發企業來說，在已知靶點上挖掘不同的價值，即“me-different”，是當前最值得重視的策略。
選擇全新靶點，開發“first in class”是新藥開發者夢寐以求的目標，但這意味著沒有任何參考，從作用機制、副作用、用藥方案，直到療效，一切都有待藥企自行研究、驗證，風險極高，需要藥企具有極強的系統研發能力。
“me-different”則是一種風險與創新的平衡，針對已知成藥可能性高的靶點（確保風險可控），透過差異化的臨床開發策略，為在研藥物找到最能發揮價值的臨床定位（確保不陷入內卷），例如不同於FIC品種的適應證、適用人群（基於biomarker）、治療方案（如透過聯用方案，增強藥效、減少毒副作用，或克服耐藥）。
“me different”與目前國內藥企普遍選擇的fast follow（快速跟隨）策略比較，能力要求較高。“跟隨”固然意味著短期的穩妥，但對於藥企來說，也意味著在臨床試驗、審批、上市銷售等多個環節的長期壓力，因為“跟隨”勢必會導致同質化競爭。這不僅嚴重浪費資源，也直接影響產品的商業化表現：帶量採購與醫保談判已導致同質化品種的商業價值大幅下降。
就政策導向來說，近年來，無論中美，新藥審批政策導向性日益清晰：“跟隨式研發”不受歡迎，“尋找差異化優勢”成為新藥開發的關鍵點。
尤其是在中國，藥企面臨的產業環境的變化更大。隨著國內藥品審評標準的不斷升級，“以臨床價值為導向”的趨勢愈發明顯，政策更加強調對新藥的審批要以“目前最佳治療方案”為對照。同時，中國藥企的“跟隨者時間窗”也迅速收窄。
“fast follow”承壓，“me-different”策略的重要性凸顯，這是同一個產業事件的兩面。
普瑞基準CEO季序我博士指出，無論是“first in class”還是“me-different”都需要系統的轉化醫學能力。尤其要強調，“me-different”不是強行標新立異，而是“理性決策”，利用系統生物學的思路，進行臨床未滿足需求（疾病）的機制研究，從而確保較高的成功率。這一做法使得針對同一靶點開發的藥物能夠找到相對獨特的臨床定位，獲得差異化優勢。這也符合近年來新藥研發領域倡導的理念：從“分子導向”走向“疾病導向”。
要做到這一點顯然並不容易，需要新藥研發者系統性地提升對生命複雜系統的理解能力，更好地解析疾病（例如腫瘤）整體調控網路，從而在分子機制層面提升對靶點、適應症、生物標誌物的評估和發現能力，進而更好地在各個研發階段做出決策，包括靶點評估和選擇、適應證選擇和拓展、生物標誌物發現、耐藥機制研究、聯用方案探索、不良反應預測等，進而更大程度地規避研發失敗的風險，並提高其產品的臨床價值和商業價值。
“過去十年，以癌症基因圖譜（TCGA）為代表的臨床樣本多組學，以DepMap為代表的功能組學，以人類細胞圖譜（HCA）為代表的單細胞組學為理解疾病的本質和開發有效治療策略提供了豐富的資料基礎、系統化的思路和日趨成熟的分析技術。”普瑞基準聯合創始人梁晗教授表示：“公司透過將最有價值的組學資料和最先進的人工智慧演算法相結合，為創新藥研發企業賦能，進而為中國新藥研發和精準醫療實踐提供強大的推動力。”
透過系統生物學特別是多組學資料分析來提升新藥研發效率的想法由來已久，但受限於兩個因素：合適的資料，以及合適的分析工具。
季序我博士指出，隨著多組學技術（例如單細胞測序、表達譜分析）產生的資料量快速增長，以及深度學習、因果推斷等AI演算法的發展，兩個因素已初步具備。
在資料資源方面：如前所述，過去十年，癌症基因圖譜（TCGA）、DepMap人類細胞圖譜（HCA）等研究專案，為理解疾病的本質和開發有效治療策略提供了豐富的多組學資料基礎。
在資料分析方面：同樣在過去十年間，以深度學習為代表的ML演算法快速發展，基於海量資料的迭代學習，研發人員能建立相應的疾病知識圖譜，從而釐清疾病發生機制，助力研發。
滿足了“有資料”、“會分析”的兩個基本前提，基於系統生物學的新藥研發策略就有了可行性。如今，在這些因素的共同推動下，越來越多藥企開始重視基於生物資訊學和計算生物學的新藥開發策略。羅氏製藥便突破性地聘請計算生物學領域的大牛——Broad研究所的Aviv Regev博士，擔任基因泰克（Genentech）的研發負責人，也是羅氏的研發委員會核心成員。
Aviv Regev博士是人類細胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）的主要負責人之一，該計劃意在繪製圖譜，描述不同型別的細胞的分子特徵、位置等資訊，進而理解它們的全面功能，理解指導它們活動的網路。Aviv Regev在基因泰克推行變革性的研發策略，建設涵蓋高精度和高通量組學實驗、計算與機器學習、治療方法（therapeutic modality）和生物學的綜合平臺，以提升研發效率，把握產業性機會。其整體策略非常強調基於“組學資料探勘”的新藥研發正規化。
季序我博士表示，透過組學資料探勘提升產業研發能力，也是普瑞基準最根本的理念。不同於“基於AI演算法設計藥物分子結構”的“常規”AI製藥公司，普瑞基準專注於對疾病分子機制的解析，並依靠在機制理解上的優勢，找到更合理、成功率更高的開發策略。基於這一點，普瑞基準有效助力了合作藥企夥伴研發效率的提升，幫助藥企提高研發成功率，降低研發成本，有望從根本上扭轉新藥研發產業效率下滑的整體趨勢。
作為先行者，普瑞基準從與藥企合作的研發經驗深刻體會到，從多組學資料探勘導向新藥研發決策，存在諸多技術挑戰。為此，普瑞基準開發了面向新藥研發的腫瘤多組學資料探勘系統AIBERT ®，該系統包括“實驗+計算”兩大平臺。其中，計算平臺整合了 PB級別的多組學資料資源，包括數量可觀且高質量的中國腫瘤患者資料，強調資料的完整性、規範性和豐富性；多組學實驗平臺則擁有高通量的全基因組篩選、Crispr-cas9基因編輯、基於表型的藥物篩選、基於轉錄組的藥物篩選等技術能力，能夠為計算平臺提供高質量的組學資料輸入，也可以對計算分析結果進行驗證。系統分析結果指向性高，在腫瘤新藥研發決策支援方面優勢明顯。
“目前有不少新藥研發企業，自我定位是做出有全球競爭力的創新品種，這決定了他們在研發方面的“品味”。他們有更新的理念，對研發更深的理解，有勇氣追求更創新、有競爭力的研發成果。普瑞基準非常自豪為他們提供全力支援。”季序我博士說。
基於AIBERT®，普瑞基準能夠支援藥企在研管線在不同階段的決策，特別是為藥企提供差異化開發策略，譬如在研發早期需要的靶點發現和評估、適應證選擇，中期的生物標誌物（療效標誌物、抗性標誌物）研究、基於標誌物的臨床方案設計，後期的適應證拓展、耐藥機制研究、聯用方案探索、不良反應預測（基於標誌物）等等。
如今，普瑞基準作為創新藥企的“新型研發夥伴”，已與包括恆瑞醫藥、阿斯利康等大型企業，以及多家新銳研發型biotech公司達成戰略合作，總數超過30家，為藥企提供包括研發決策支援在內的整體服務。目前，越來越多有志於開發創新管線的藥企選擇與普瑞基準深度合作，高效地、深入地進行機制研究，打造中國的“全球新”藥物。
從團隊層面看，普瑞基準人才實力雄厚。公司創始人兼CEO季序我博士2001年開始踏入生物資訊學領域，2007年在北京大學獲得生物資訊學博士學位，是國內生物資訊學領域最早培養的博士之一，並在生命科學領域具備豐富的投資和產業經驗；聯合創始人梁晗博士為美國MD安德森癌症中心計算生物學與生物資訊學系講席教授，AAAS Fellow，作為全球最重要的腫瘤組學研究專案之一TCGA（The Cancer Genome Atlas，“癌症基因組圖譜”）的科學領導者之一，在國際腫瘤多組學和生物資訊學領域享有聲譽。而團隊的研發負責人、醫學負責人和首席科學家等多位核心成員來自MD安德森癌症中心、Northwestern University、Johns Hopkins University、北京大學、中科院等國內外一流高校和研究機構，在多組學、生物資訊學、醫學和AI演算法方面具有深厚的背景。