原發免疫性血小板減少症（ITP）臨床主要表現為皮膚及黏膜出血，是常見的自身免疫性出血性疾病。ITP標準一線治療為糖皮質激素，但其治療後其複發率較高[1,2]，且易出現不良反應，因此激素聯合免疫抑制劑作為二線治療方案應用越來越廣泛。本期《醫師報》特別邀請北京協和醫院韓冰教授分享ITP的診斷及治療“協和經驗”。
01
血小板減少症臨床常見，明確診斷至關重要
血小板減少症是臨床常見的出血性疾病，ITP多由機體免疫紊亂介導的血小板破壞增加和生成減少所致。當前ITP的病理生理學尚不完全清楚，但關鍵事件是抗血小板抗體的產生（圖1）[3]。ITP異質性較大，臨床表現可輕至無症狀血小板減少或皮膚黏膜出血，重至嚴重內臟出血甚至致命的顱內出血。
隨著對ITP發病機制及臨床研究的不斷深入，該病診療進展迅速，明確診斷對症用藥尤其重要[4]。當前多種一線治療方法對ITP患者效果有限，明確病因是臨床血小板減少症的重要診治原則。盲目應用一線藥物雖短時間可見效，但會出現療效不佳或藥物使用不當等問題。
當前ITP的診斷仍屬於排他性診斷，透過病史、體格檢查、血細胞計數、外周血塗片鏡檢等除外其他繼發因素所致血小板減少後，方可確立ITP的診斷，結合臨床表現綜合分析明確診斷，必要時可進行活檢。對於頑固性血小板減少患者的診斷更為重要，及時甄別病因，採取恰當治療方式才能避免走彎路。
圖1 ITP的病理學特徵
02
治療ITP激素和丙種球蛋白是常用治療藥物
ITP作為獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點，國外報道的成人ITP年發病率約為2～10/10萬人，但中國仍無準確的統計資料[2]。人丙種球蛋白、糖皮質激素均為臨床治療ITP常用藥物，激素治療有效且部分患者在激素減量或停藥後不復發，副作用可控，目前作為ITP的一線治療藥物[2]。
其他原因引起的血小板減少症對激素的反應較差，故激素治療在一定程度上可輔助鑑別ITP。丙種球蛋白與激素治療相比更安全，兒童、孕產婦均可使用，但其價格昂貴且療效難以持續，急性ITP患者應用使用丙種球蛋白有一定效果，但大多數慢性ITP應用丙種球蛋白後仍易復發。
此外，ITP二線治療藥物包括血小板生成素（TPO）、促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）、免疫抑制劑西羅莫司、他克莫司等為複雜性、難治性ITP提供了治療選擇[2]。大部分ITP患者經過一線、二線治療後好轉，可避免激素長期使用帶來的風險，同時保持血小板相對穩定不影響生活質量。
脾切除術作為ITP的另一選擇，國內外指南均保持一致，建議不宜過早切脾，且術前須對ITP的診斷進行重新評估。脾切除後存在深靜脈血栓和肺栓塞風險，對於血小板計數上升過高、過快者需進行繼發血栓風險評估，對中高危患者應給予血栓預防治療，脾切除後併發症還包括脾切除後兇險性感染，臨床通常表現為嚴重的腦膜炎或敗血症，因此有條件者在脾切除2周前應給予疫苗接種[2]。
03
激素聯合免疫抑制劑雙管齊下，為ITP患者保駕護航
近年來ITP相關研究從未停止，B細胞能產生抗體具遞呈抗原的作用，產生各種細胞因子調節免疫，其中調節性B細胞群現被廣泛認為是免疫系統抑制的重要調節成分，針對B細胞亞群的探索亦取得一定成果，但此類藥物效果不高且難以長期維持。
促血小板生成藥物是ITP二線治療的首選推薦，針對TPO和TPO-RA的大量臨床試驗正繼續進行（圖2）[5]。ITP患者對此類藥物反應率高，持續應用時可維持6～8年的長期療效。停藥後多數患者復發，但仍有10%～30%的患者可維持長期應答。目前國內已經上市的TPO-RA有羅普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等，當其中一種藥物無效後可替換為另一種亦可有一定療效。
此類藥物可結合造血幹細胞、巨核細胞上跨膜結構域的口服小分子製劑。海曲泊帕與阿伐曲泊帕的TPO-RA結構類似，均可刺激巨核細胞增殖和分化，催化血小板生成。艾曲泊帕作為一種新型TPO-RA能夠提升血小板數量，可有效改善患者免疫功能。TPO-RA適用範圍廣，可廣泛應用於各種血小板減少症。
但在實際治療過程中考慮到TPO-RA等新藥剛進入臨床費用比較高，目前多以激素治療聯合免疫抑制劑，以免疫抑制劑代替TPO-RA，逐漸減低TPO-RA劑量維持療效。此外，激素和免疫抑制劑聯合治療亦為其他疾病治療提供思路，如再生障礙性貧血，癌症化療後血小板減少症，脾功能亢進、骨髓纖維化血小板減少等。在治療時也需注意結合原發病診斷，如果僅升血小板而不考慮原發病可能導致療效不佳。
圖2 激素治療與激素聯合艾曲泊帕治療療效對比
04
韓冰教授總結
ITP是免疫介導的出血性疾病，其診斷仍然是臨床排除其他原因引起的血小板減少症，需綜合病史、體格檢查、血細胞計數、外周血塗片鏡檢等除外其他繼發因素綜合考量。糖皮質激素和人丙球蛋白仍是成人新診斷ITP的典型一線治療手段，複雜性ITP可早期激素治療同時聯合TPO-RA及免疫抑制劑，逐步減量穩定療效。早期激素聯合免疫抑制劑治療不僅有效提高了ITP患者的生活質量，為其它血小板減少症相關病症提供思路借鑑和參考。
專家簡介
韓冰 教授
北京協和醫院
中華醫學會血液學分會 紅細胞疾病組 副主任委員
中華醫學會老年醫學會血液學分會第一屆委員會紅細胞疾病學術工作委員會 副主任委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會MDS和MPN工作組第二屆委員會 副組長
中國整合醫學學會血細胞減少學組 副主任委員
中國整合醫學學會罕見病學組 副主任委員
中國醫師協會檢驗分會紅細胞疾病診斷 副主任委員
中華醫學會老年血液分會 常委
全國慢性病防治分會第一屆 常務理事
北京罕見病學會 委員
世界中醫藥聯盟 理事
《中華血液學雜誌》通訊編委
參考文獻：（滑動檢視）
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