秦、趙兩國因為整頓上黨，爆發了長平之戰。從秦國出兵使韓國割讓上黨到秦國獲勝，已經三年的時間。趙國慘敗，秦國斬首坑殺趙軍約45萬，進而佔領長平。趙國之所以失敗，趙括罪責難逃，趙王也有不可推卸的責任。
趙孝成王把固守不出的廉頗，換成缺少實戰經驗的趙括
公元前260年，秦國憑藉着強硬的軍事實力，和趙國大規模作戰，結果趙軍都失利了。當時廉頗分析了兩國的情況，決定佔據有利地形固守不出。但是趙孝成王覺得廉頗害怕秦軍，不敢出戰。這個時候秦國採取議和策略，同時使用離間計。
秦國這樣做的目的，就是讓趙孝成王誤以為秦軍害怕趙括，再加上趙國難以支撐持久戰的巨大消耗，趙孝成王就把廉頗換成趙括。趙括雖然熟讀兵法，但是缺乏實戰經驗。戰爭剛開始，趙括就丟掉了晉西南戰略要地。
秦國啓用白起獲得戰爭勝利，趙國元氣大傷
長平之戰，秦國暗中任命白起為統帥，白起針對趙括急於求勝的弱點，採取了佯敗後退、誘敵脱離陣地，進而分割包圍、予以殲滅的作戰方針，最終獲得戰爭的勝利。趙國經過長平一戰元氣大傷，加速了秦國統一中國的進程。
長平之戰後，趙國騙秦國假議和，趙國聯合齊國抗秦
秦國在長平之戰取得勝利以後，白起就想趁機攻打趙國，趙孝成王覺得打不過秦國，就想割讓六座城池議和。秦昭襄王沒有同意白起攻打趙國，同意了趙國的議和。快要辦理交接手續的時候，虞卿就勸趙孝成王，如果把六座城池給了秦國，趙國距離滅亡也就不遠了。
趙孝成王一聽有道理，決定把六城送給齊國，趙孝成王就讓虞卿出使齊國，齊國很快就爽快地答應了。趙孝成王和齊國結盟以後，又於魏國制定了盟約，同時又和楚國聯合，又對韓國、燕國建交。
秦昭襄王一看六國合縱對付秦國，秦昭襄王就讓王陵率領二十萬軍討伐趙國，廉頗率領十萬大軍奮力抵抗，秦國和趙國兩國打了兩年，都沒有分出勝負。秦昭襄王於是派了十萬大軍支援王陵，王陵還是沒有取勝，秦昭襄王就命令白起換成王陵。
白起就稱病，無奈的秦昭襄王，只好把王陵換成王齕。結果王齕也沒有取得勝利，秦昭襄王又把王齕換成鄭安平，趙國因為彈盡糧絕，堅持不了多長時間了，趙孝成王便向魏、楚兩國求救。楚國和魏國最終決定援救趙國，分別派兵十萬。
由於魏國和楚國的二十萬大軍的支援，再加上趙軍的配合，三國的軍隊出兵，導致秦國大敗。王齕被迫退到河東汾城，鄭安平便投降了。魏楚聯軍乘勝追擊，結果河東的秦軍大敗，這個時候韓國也加入抗秦大軍。
這一戰導致秦國丟失大量的土地，趙國、魏國、楚國、韓國收復了安陽、汾城等城市。秦軍傷亡士兵20萬以上，秦昭襄王直接罷免了范雎，這是秦國從“商鞅變法”後損失最慘重的一次。秦國和趙國多次大規模作戰，都沒有得到什麼好處，反而讓其他四國賺了便宜。